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PD-L1陽性晚期非小細(xì)胞肺癌治療的“中國方案”突破
撰文 | 小隱
近日，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院周彩存教授團(tuán)隊在國際權(quán)威期刊《柳葉刀》（The Lancet）（IF=98.4）上發(fā)表的一項Ⅲ期隨機(jī)雙盲研究（HARMONi-2）引發(fā)全球關(guān)注。該研究首次證實，PD-1/VEGF雙特異性抗體（依沃西單抗）較傳統(tǒng)單藥免疫治療顯著延長患者中位無進(jìn)展生存期（PFS），且安全性可控。
研究結(jié)果不僅為肺癌一線治療提供新選擇，更打破抗血管藥物在鱗癌中的使用禁忌，為東西方人群的差異化治療策略提供重要啟示。 由此，醫(yī)學(xué)界獨家打造的【研究者說】欄目有幸邀請到研究第一作者同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院熊安穩(wěn)教授，共同來聊聊研究背后的故事。
圖1 研究發(fā)表于《柳葉刀》
PD-L1陽性晚期NSCLC困境：
療效與毒性的兩難抉擇
我國每年新發(fā)肺癌病例超百萬，其中NSCLC占比達(dá)80%-85%，約70%的驅(qū)動基因陰性患者存在PD-L1陽性表達(dá)。熊安穩(wěn)教授指出：對于PD-L1陽性且驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者，現(xiàn)有治療模式主要集中于兩種路徑：化療聯(lián)合免疫治療或免疫單藥治療。前者雖可將客觀緩解率（ORR）提升至40%左右，但患者仍需承受化療相關(guān)毒性；后者雖避免了化療，但療效顯著受限。
這一困境在鱗癌患者中尤為突出。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，抗血管生成藥物可能增加鱗癌患者出血風(fēng)險，導(dǎo)致其治療選擇受限?！芭R床亟需一種既能增效又能減毒的新方案，這正是HARMONi-2研究的出發(fā)點。”熊安穩(wěn)教授強(qiáng)調(diào)。
破局之道：PD-1/VEGF雙抗的機(jī)制創(chuàng)新與臨床驗證
基于前期臨床前研究及單臂試驗數(shù)據(jù)，周彩存教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。例如，低強(qiáng)度抗血管治療可通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（如血管正常化、免疫細(xì)胞浸潤增強(qiáng)等），提升免疫治療的響應(yīng)率。這一發(fā)現(xiàn)為PD-1/VEGF雙特異性抗體的研發(fā)提供了理論依據(jù)。
HARMONi-2研究作為一項針對中國本土患者的III期隨機(jī)對照試驗，首次將PD-1/VEGF雙抗（伊沃西單抗）與帕博利珠單抗（K藥）進(jìn)行頭對頭比較。結(jié)果顯示：
雙抗組中位PFS達(dá)11.1個月（95%CI 7.3-NE），較K藥組的5.8個月實現(xiàn)翻倍（5.0-8.2）[HR=0.51（0.38-0.69），單側(cè)p<0.0001]（圖2）；9個月PFS率分別為56%（47%-64%）和40%（32%-48%），與研究者評估結(jié)果一致。
圖2 所有隨機(jī)分組患者的PFS Kaplan–Meier曲線
同時亞組分析顯示，伊沃西單抗在絕大多數(shù)亞組中均顯示出PFS優(yōu)勢（圖3）：
PD-L1 TPS≥50%：中位PFS 11.1 vs 8.2個月[HR=0.48（0.29-0.79）]
PD-L1 TPS 1%-49%：中位PFS 8.0 vs 5.4個月[HR=0.54（0.37-0.78）]
鱗狀NSCLC：中位PFS 9.7 vs 5.8個月[HR=0.50（0.33-0.76）]
非鱗狀NSCLC：中位PFS 11.1 vs 6.7個月[HR=0.55（0.36-0.84）]
肝轉(zhuǎn)移：中位PFS 7.1 vs 2.7個月[HR=0.47（0.23-0.98）]
腦轉(zhuǎn)移：中位PFS 8.0 vs 5.0個月[HR=0.55（0.28-1.05）]
圖3 亞組分析結(jié)果
ORR提升至50%以上，IRRC評估伊沃西單抗組的ORR為50%（43%-57%）顯著高于帕博利珠單抗組39%（32%-46%），疾病控制率（DCR）分別為90%（85%-94%）和71%（64%-77%）。中位緩解持續(xù)時間（DoR）在兩組均未達(dá)到（表1）。
表1 由IRRC評估的療效結(jié)果
值得注意的是，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平（1%-49%或≥50%），所有亞組均顯著獲益；TPS≥50%患者ORR為60% vs 48%，TPS 1-49%為43% vs 31%；鱗狀NSCLC患者ORR為53% vs 31%，非鱗狀NSCLC為47% vs 45%。
安全性突破：療效倍增與毒性控制的平衡術(shù)
雙特異性抗體因同時靶向兩個通路，其潛在毒性備受關(guān)注。HARMONi-2研究通過優(yōu)化給藥方案（如三周一次給藥）與劑量探索，最終實現(xiàn)療效與安全性的雙重突破（表2）：
免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生率相似（30% vs 28%），≥3級irAE分別為7% vs 8%。
VEGF相關(guān)不良事件（如高血壓5% vs 1%、蛋白尿3% vs 0%）主要見于伊沃西單抗組，但≥3級出血事件發(fā)生率相當(dāng)（1% vs 1%）。
鱗狀NSCLC亞組安全性特征與總體一致。
表2 最常見的不良反應(yīng)
研究證實，雙抗的毒性譜可通過方案設(shè)計實現(xiàn)精準(zhǔn)管理，未來或可進(jìn)一步探索與其他療法（如放療、靶向治療）的聯(lián)合潛力。熊安穩(wěn)教授解讀道：“雙抗通過同時阻斷PD-1和VEGF通路，實現(xiàn)‘1+1>2’的協(xié)同效應(yīng)。尤為重要的是，其在鱗癌中的安全性驗證為全球治療指南修訂提供了關(guān)鍵證據(jù)?！?/p>
從中國到全球：本土研究的國際啟示
HARMONi-2研究聚焦中國患者群體，但其成果已引發(fā)國際廣泛關(guān)注。中國NSCLC患者年新發(fā)病例超百萬，且PD-L1陽性人群比例較高（約70%），這一龐大群體為臨床研究提供了獨特的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。研究設(shè)計中，團(tuán)隊特別納入PD-L1不同表達(dá)水平的亞組分析，并突破性探索雙抗在鱗癌中的應(yīng)用，為東西方人群的差異化治療策略提供參考。
目前，基于HARMONi-2研究的積極數(shù)據(jù)，全球多中心III期臨床試驗已啟動，旨在驗證雙抗在不同人種、地域中的普適性。熊安穩(wěn)教授透露：“我們期待這一‘中國方案’能夠為全球肺癌治療格局帶來變革，推動雙抗成為PD-L1陽性患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。”
未來展望：精準(zhǔn)化與聯(lián)合治療的無限可能
盡管雙抗療效顯著，仍有約50%患者存在原發(fā)性耐藥。針對這一瓶頸，熊安穩(wěn)教授團(tuán)隊正從兩方面推進(jìn)探索：
1.生物標(biāo)志物研究：通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分析，篩選潛在耐藥機(jī)制（如腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性、免疫抑制細(xì)胞浸潤等），指導(dǎo)精準(zhǔn)化分層治療；
2.聯(lián)合治療模式創(chuàng)新：如“雙抗+雙抗”（PD-1/VEGF雙抗聯(lián)合PD-1/CTLA-4雙抗）或“雙抗+化療”，以進(jìn)一步延長生存并降低毒性。
此外，團(tuán)隊計劃拓展雙抗在圍術(shù)期治療、放療后維持治療等場景的應(yīng)用，覆蓋肺癌全病程管理?！拔覀兊慕K極目標(biāo)，是讓肺癌成為‘慢性病’?！毙馨卜€(wěn)教授總結(jié)道，“通過創(chuàng)新藥物研發(fā)與個體化治療策略，未來患者將不再被迫在療效與毒性間妥協(xié)，而是真正實現(xiàn)‘高質(zhì)量長生存’?！?/p>
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審核專家：熊安穩(wěn)教授
責(zé)任編輯：Sheep
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