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機器學習在蛋白質(zhì)發(fā)現(xiàn)領域展現(xiàn)出深遠的潛力，相關工具已快速應用于科學流程的輔助與加速。當前，AI 輔助的蛋白質(zhì)設計主要利用蛋白質(zhì)的序列和結構信息，而為了描述蛋白質(zhì)的高級功能，人們以文本形式整理了海量知識，這種文本數(shù)據(jù)能否助力蛋白質(zhì)設計任務尚未得到探索。
為了填補這一空白，來自加州大學伯克利分校（UC Berkeley）、加州理工學院（California Institute of Technology）等機構的研究者提出了一個利用文本描述進行蛋白質(zhì)設計的多模態(tài)框架 ——ProteinDT。該框架包含三個連續(xù)步驟：對齊兩種模態(tài)表征的 ProteinCLAP、從文本模態(tài)生成蛋白質(zhì)表征的 Facilitator，以及根據(jù)表征生成蛋白質(zhì)序列的解碼器。
論文地址：https://www.nature.com/articles/s42256-025-01011-z
研究概覽
受基礎模型突破的啟發(fā)，計算化學領域已證明結合藥物文本描述與化學結構信息的多模態(tài)機制能有效促進小分子藥物發(fā)現(xiàn)，這為蛋白質(zhì)領域如何運用多模態(tài)機制推動蛋白質(zhì)工程與生成提出了新命題。
為解答這一問題，研究團隊開創(chuàng)了利用文本描述進行蛋白質(zhì)設計的新范式。
具體而言，該研究致力于挖掘蛋白質(zhì)的兩種模態(tài)：蛋白質(zhì)序列與文本描述。蛋白質(zhì)序列由 20 種氨基酸（又稱殘基）組成，決定了蛋白質(zhì)的折疊方式與功能特性；而第二模態(tài)則是公開數(shù)據(jù)源（如 UniProt）記錄的文本描述，蘊含豐富的蛋白質(zhì)知識，包括參與的生物過程、執(zhí)行的分子功能以及定位的細胞組分。兩種模態(tài)分別聚焦于表達內(nèi)部生化組成與領域專家總結的高階知識，因此探索兩者的融合對完成更具挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)設計任務（如零樣本泛化）具有重要意義。
該研究提出了文本驅動的蛋白質(zhì)設計框架 ProteinDT，其核心流程如下：
(1) 對比性語言 - 蛋白質(zhì)預訓練（ProteinCLAP）步驟，旨在對齊文本序列與蛋白質(zhì)序列的表征空間。該步驟通過從 UniProt 的 Swiss-Prot 子集提取的 441,000 個文本 - 蛋白質(zhì)對數(shù)據(jù)集 SwissProtCLAP，采用對比學習范式實現(xiàn)雙模態(tài)表征對齊；
(2) ProteinFacilitator 模型從文本模態(tài)生成蛋白質(zhì)序列表征，采用高斯分布估計條件分布；
(3) 用于蛋白質(zhì)生成的解碼器模型是一個條件生成模型，基于上一步產(chǎn)生的表征信息生成蛋白質(zhì)序列。
實驗結果
為了驗證 ProteinDT 的多功能特性，研究團隊設計了三項下游任務：
文本生成蛋白質(zhì)任務，通過 ProteinDT 流程根據(jù)目標蛋白質(zhì)特性的文本描述 prompt 生成蛋白質(zhì)序列，最優(yōu)檢索準確率可超 90%。
零樣本文本引導的蛋白質(zhì)編輯任務，輸入為文本 prompt 和蛋白質(zhì)序列。研究團隊提出兩種編輯方法：潛在空間插值法在序列級表征空間進行插值；潛在優(yōu)化法直接優(yōu)化 token 級表征。兩種方法均注入文本模態(tài)信息，并將學得的表征用于蛋白質(zhì)生成。實驗顯示 ProteinDT 在 12 項編輯任務（涵蓋結構感知、穩(wěn)定性優(yōu)化及肽段結合編輯等）中均取得最佳命中率，定性分析結果進一步證明了其有效性。
蛋白質(zhì)屬性預測任務，用于評估 ProteinCLAP 學習表征的穩(wěn)健性與泛化能力。與六種前沿蛋白質(zhì)序列表征方法相比，ProteinDT 在四項基準測試中表現(xiàn)最優(yōu)。
感興趣的讀者可以閱讀論文原文，了解更多研究內(nèi)容。
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