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撰文 | 咸姐

1型糖尿病（T1D）是一種多因素自身免疫性疾病，主要特征是胰島β細(xì)胞被免疫系統(tǒng)破壞，導(dǎo)致胰島素分泌不足，進(jìn)而引發(fā)血糖失控。T1D的發(fā)病機制復(fù)雜，遺傳因素在其中起重要作用，尤其是胰島素基因（INS）和人類白【2,3】。

除了遺傳因素，環(huán)境因素也在T1D的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，例如病毒感染、飲食因素以及腸道菌群變化等。然而，遺傳背景與環(huán)境因素之間的相互作用機制尚未完全明確。盡管如此，研究者們普遍認(rèn)為，T1D的發(fā)病是一個多因素、多步驟的過程，涉及遺傳易感性、β細(xì)胞功能失調(diào)以及自身免疫反應(yīng)的激活。近年來，單細(xì)胞測序技術(shù)的發(fā)展為T1D的研究提供了新的視角。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析揭示了T1D患者胰島β細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄水平上的異質(zhì)性，以及與疾病進(jìn)展相關(guān)的基因表達(dá)變化。例如，某些β細(xì)胞亞群在T1D患者中表現(xiàn)出更高的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激標(biāo)志物表達(dá)水平，這可能與β細(xì)胞的免疫原性增加有關(guān)。此外，一種由胰島素mRNA錯誤翻譯產(chǎn)生的新抗原（INS-DRiP）被發(fā)現(xiàn)能夠激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，加劇胰島β細(xì)胞的破壞【4,5】。

綜上所述，T1D的發(fā)病涉及遺傳和環(huán)境因素的相互作用，而INS基因變異在其中扮演重要角色，但其具體的致病機制仍需進(jìn)一步探索。

2025年3月19日，來自美國貝克曼研究所的René van Tienhoven和荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Bart O. Roep團隊在Cell上在線發(fā)表題為Genetic protection from type 1 diabetes resulting from accelerated insulin mRNA decay的文章，報道了一種新的T1D遺傳保護機制，即INS基因3'UTR中具有保護性的SNP通過加速胰島素mRNA的IRE1α依賴性降解，減輕了β細(xì)胞的ER應(yīng)激，從而改善人類胰島功能，減少新抗原和免疫原性，減少自身免疫，最終降低了T1D的發(fā)病風(fēng)險。這種保護機制可能與之前提出的INS啟動子變異相關(guān)的保護機制不同，或者與之協(xié)同作用。研究結(jié)果強調(diào)了β細(xì)胞在T1D發(fā)病過程中的核心作用，并為未來的T1D預(yù)防和治療提供了新的靶點。

INS基因的3’-UTR包含兩個相鄰的SNP（rs3842752和rs3842753），它們導(dǎo)致了胰島素mRNA的變異。其中，U-A變異體與T1D的保護性相關(guān)（稱為INSP），而“易感”的C-C變異體（INSS）則與T1D風(fēng)險增加相關(guān)。在攜帶INSP/S雜合變異的個體中，INSP的保護性是顯性的。本文研究人員發(fā)現(xiàn)，攜帶保護性SNP的胰島素mRNA在結(jié)構(gòu)上具有IRE1α識別和剪切所需的特定序列（CUGCAG）和發(fā)夾結(jié)構(gòu)，這使得IRE1α能夠特異性地識別并降解這種mRNA。相比之下，INSS的胰島素mRNA缺乏這種結(jié)構(gòu)，無法被IRE1α有效降解。與此同時，研究人員利用雙熒光素酶報告基因分析確定了INS變異對ER應(yīng)激條件下mRNA穩(wěn)定性的影響。實驗結(jié)果表明，保護性INS 3' mRNA在ER應(yīng)激期間的穩(wěn)定性較差，且這種降解過程是由IRE1α介導(dǎo)的。因此，保護性胰島素mRNA變體的RIDD（IRE1α依賴的mRNA降解）可能會減輕ER應(yīng)激期間的翻譯負(fù)擔(dān)，這意味著攜帶INSP變體的β細(xì)胞可能更容易緩解ER應(yīng)激。值得注意的是，本研究設(shè)計中排除了包含VNTR的INS啟動子區(qū)域，這意味著觀察到的效果僅由INS 3' UTR中的SNP 介導(dǎo)。

隨后，研究人員通過單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）分析了攜帶INSP和INSS的人胰島β細(xì)胞的基因表達(dá)特征。他們發(fā)現(xiàn)，僅在攜帶INSP變異的β細(xì)胞中，胰島素mRNA水平與β細(xì)胞應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，即隨著β細(xì)胞應(yīng)激水平的增加，胰島素mRNA水平顯著降低。而在攜帶INSS變異的β細(xì)胞中，這種負(fù)相關(guān)關(guān)系并不存在，表明其胰島素mRNA水平不受應(yīng)激影響。研究還發(fā)現(xiàn)，與INSS變異的β細(xì)胞相比，INSP變異的β細(xì)胞表現(xiàn)出更低的TGM2基因表達(dá)水平，而這可能與免疫原性降低和β細(xì)胞存活相關(guān)。

進(jìn)一步地，研究人員通過多種實驗方法評估了攜帶INSP的人類胰島細(xì)胞的活力和功能。氧氣消耗率（OCR）檢測實驗結(jié)果顯示，攜帶INSP的胰島細(xì)胞在葡萄糖刺激下的代謝活性顯著高于僅攜帶INSS的胰島細(xì)胞。此外，通過葡萄糖刺激的胰島素分泌實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)INSP變異的胰島細(xì)胞在低糖和高糖條件下均展現(xiàn)出更高的胰島素分泌能力，且分泌刺激指數(shù)與INSS變異的胰島細(xì)胞相當(dāng)。這表明INSP變異的胰島細(xì)胞不僅代謝功能更強，還能更有效地響應(yīng)血糖變化，調(diào)節(jié)胰島素分泌。為了進(jìn)一步驗證其功能優(yōu)勢，研究團隊將人類胰島細(xì)胞移植到糖尿病小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)攜帶INSP變異的胰島細(xì)胞能夠更快地逆轉(zhuǎn)小鼠的糖尿病狀態(tài)。這些結(jié)果表明，攜帶保護性INS變異的胰島細(xì)胞具有更高的活力和功能，能夠更有效地維持血糖穩(wěn)態(tài)，從而為T1D的治療提供了潛在的細(xì)胞移植策略。值得一提的是，純合子保護胰島的功能優(yōu)于雜合子，提示了胰島素保護等位基因的基因劑量效應(yīng)，這與胰島素mRNA的RIDD增加是一致的。與此同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)INSP變異的細(xì)胞在ER應(yīng)激下產(chǎn)生的INS-DRiP顯著低于INSS變異的細(xì)胞，且這種差異在IRE1α抑制劑存在時消失，表明IRE1α介導(dǎo)了這一過程。通過測量ER應(yīng)激標(biāo)志物XBP1的mRNA水平，研究發(fā)現(xiàn)INSP變異的細(xì)胞在誘導(dǎo)ER應(yīng)激后表現(xiàn)出更低的XBP1水平，表明其ER應(yīng)激水平較低。這些結(jié)果表明，INSP變異通過降低新抗原生成和ER應(yīng)激水平，減少了β細(xì)胞的免疫原性，從而為T1D的遺傳保護機制提供了重要證據(jù)。

綜上所述，本研究證實，攜帶保護性INS變異的個體表現(xiàn)出更低的胰島素mRNA水平，這并非由于胰島素基因轉(zhuǎn)錄活性的差異，而是由于INSP變異的mRNA在ER應(yīng)激條件下能夠被IRE1α更有效地降解，從而減輕了β細(xì)胞的翻譯負(fù)擔(dān)和ER應(yīng)激水平。這種機制與之前提出的INS啟動子變異相關(guān)的保護機制不同，可能為T1D的遺傳保護提供了新的解釋。本研究的發(fā)現(xiàn)不僅為理解T1D的遺傳易感性提供了新的視角，還為未來的T1D預(yù)防和治療策略提供了潛在的靶點。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.018

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Roep, B.O., Thomaidou, S., van Tienhoven, R., and Zaldumbide, A. (2021). Type 1 diabetes mellitus as a disease of the beta-cell (do not blame the immune system?).Nat. Rev. Endocrinol.17, 150–161.

2. Vafiadis, P., Bennett, S.T., Todd, J.A., et al. (1997). Insulin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at the IDDM2 locus.Nat. Genet.15, 289–292.

3. Pugliese, A., Zeller, M., Fernandez, A., et al. (1997). The insulin gene is transcribed in the human thymus and transcription levels correlated with allelic variation at the INS VNTR-IDDM2 susceptibility locus for type 1 diabetes.Nat. Genet.15, 293–297.

4. Wang, S., Flibotte, S., Camunas-Soler, J., MacDonald, P.E., and Johnson, J.D. (2021). A New Hypothesis for Type 1 Diabetes Risk: The At-Risk Allele at rs3842753 Associates With Increased Beta-Cell INS Messenger RNA in a Meta-Analysis of Single-Cell RNA-Sequencing Data.Can. J. Diabetes45, 775–784.e2.

5. Kracht, M.J.L., van Lummel, M., Nikolic, T., et al. (2017). Autoimmunity against a defective ribosomal insulin gene product in type 1 diabetes.Nat. Med.23, 501–507.

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