▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
肥厚型心肌?。℉CM）以心室壁增厚為突出特征，有些患者首發(fā)癥狀就是猝死。HCM的主要病因是編碼肌小節(jié)蛋白或肌小節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變，大約60%的HCM患者存在致病性或潛在致病性基因突變。心臟型肌球蛋白結(jié)合蛋白C基因（MYBPC3）是HCM最主要的致病基因之一，在HCM病例中的檢出頻率約占15%~30%。HCM治療的總體原則是減輕癥狀，改善心功能，延緩疾病進(jìn)展。但由于HCM發(fā)病機(jī)制主要是肌小節(jié)蛋白編碼基因突變，因此常規(guī)藥物很難從根本上解決心肌肥厚所導(dǎo)致的一系列臨床癥候群。因此，HCM患者仍需更多新的治療方式。
TN-201是一種基于腺相關(guān)病毒血清型9型（AAV9）的基因療法，通過(guò)將正常的
MYBPC3基因遞送至心肌細(xì)胞，提高肌球蛋白結(jié)合蛋白C水平，從而治療由
MYBPC3基因突變引起的HCM。治療目標(biāo)是通過(guò)單次靜脈輸注能阻止甚至逆轉(zhuǎn)HCM進(jìn)展。
2025年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ACC.25）期間，TN-201治療
MYBPC3基因突變引起的HCM的1b/2期試驗(yàn)結(jié)果 公布，表明TN-201在3×1013vg/kg的劑量下，患者耐受性較好；3例首批接受治療的HCM成人患者心功能均好轉(zhuǎn)，紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)（NYHA，共Ⅰ~Ⅳ級(jí)，級(jí)別越高，體力活動(dòng)越受限，心衰癥狀越嚴(yán)重）為Ⅰ級(jí)（日常活動(dòng)不受限制）；其中2例患者的HCM多項(xiàng)指標(biāo)均有所改善。
MyPEAK-1是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增試驗(yàn)，納入
MYBPC3基因突變引起的HCM且NYHA Ⅱ或Ⅲ級(jí)成人患者。研究在兩個(gè)隊(duì)列中分別測(cè)試3×10 13 vg/kg和6 ×10 13 vg/kg兩種用藥劑量的療效和安全性， 每個(gè)隊(duì)列首批患者各3例。
隊(duì)列1的3例患者均為非梗阻性HCM、既往接受過(guò)心肌切除術(shù)，但心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)仍較高，需使用埋藏式心臟復(fù)律除顫器（ICD）。所有患者在治療前后均接受了免疫抑制劑西羅莫司和潑尼松，并根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果逐漸減少免疫抑制劑用量。在這3例患者治療后，由獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)對(duì)可用數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，并批準(zhǔn)了后續(xù)研究的開(kāi)展。本次公布的是隊(duì)列1的數(shù)據(jù)，隊(duì)列2仍在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2025年下半年公布隊(duì)列2初步療效和安全性數(shù)據(jù)。
本次會(huì)議上公布的數(shù)據(jù)包含患者1和2治療52周、以及患者3治療26周的相關(guān)評(píng)估結(jié)果。研究結(jié)果顯示，3×1013vg/kg用藥劑量下，患者耐受性較好，治療中發(fā)生的不良事件較輕，可控或可逆。
3例患者活檢結(jié)果顯示，TN-201 DNA（0.8~1.4 vg/dg）在心臟中持續(xù)存在，且TN-201 RNA表達(dá)穩(wěn)?。ǎ?.25×105 copies/μgRNA），其中患者2治療后第8周到第52周RNA表達(dá)量增加了13倍。
▲TN–201 RNA在心肌細(xì)胞中表達(dá)并且隨時(shí)間持續(xù)增加（圖片來(lái)源：TenayaTherapeutics）
治療第8周至第52周時(shí)，相對(duì)于健康人，患者1和患者2的肌球蛋白結(jié)合蛋白C水平分別從56%增加至59%、從62%增加至64%。結(jié)合TN-201 mRNA表達(dá)的增加，提示TN-201基因療法在靶細(xì)胞中成功轉(zhuǎn)錄和表達(dá)?；颊?的結(jié)果尚未報(bào)告。
▲TN-201使肌球蛋白結(jié)合蛋白C水平適度升高（圖片來(lái)源：TenayaTherapeutics）
此外，研究顯示，患者的HCM相關(guān)多項(xiàng)指標(biāo)均有所改善：
心肌肌鈣蛋白（心肌損傷的生物標(biāo)記物）：2例患者心肌肌鈣蛋白水平較基線降低了至少60%，接近正常值或達(dá)到正常值；
N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP，心肌勞損生物標(biāo)記物）：當(dāng)患者接受免疫抑制劑治療時(shí)水平有所升高，而后隨著免疫抑制劑用量的減少和停用而逐步恢復(fù)到基線水平；
左心室后壁厚度：基線時(shí)厚度值升高，而后降低了至少40%，達(dá)到正常個(gè)體厚度范圍；
左心室質(zhì)量：1例患者改善了10%；
NYHA分級(jí)：3例患者入組時(shí)病情均較為嚴(yán)重，伴有輕中度心衰癥狀（NYHA分級(jí)為Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)），日常生活受到影響。治療后，3例患者NYHA分級(jí)均降為Ⅰ級(jí)，日常生活不受影響。
本次研究報(bào)告者，來(lái)自克利夫蘭診所（Cleveland Clinic）的Milind Desai教授表示：“攜帶
MYBPC3基因突變的HCM患者，病情進(jìn)展更快，容易出現(xiàn)嚴(yán)重的、甚至是威脅生命安全的并發(fā)癥。我們期待繼續(xù)探索TN-201基因療法的作用，以明確其是否能讓這些HCM患者從基因療法中獲益”。
歡迎投稿：學(xué)術(shù)成果、前沿進(jìn)展、臨床干貨等主題均可，。
參考資料
[1] Tenaya Therapeutics Announces Late Breaker Presentation of New Data from MyPEAK?-1 Phase 1b/2 Clinical Trial of TN-201 at American College of Cardiology Annual Meeting. Retrieved Mar 31, 2025. From https://investors.tenayatherapeutics.com/news-releases/news-release-details/tenaya-therapeutics-announces-late-breaker-presentation-new-data
[2] First Report of MyPEAK-1: a Phase 1b/2a Study of the Safety and Efficacy of TN-201, An AAV9 Gene Therapy, In Adults With MYBPC3-Associated Hypertrophic Cardiomyopathy. Retrieved Mar 31, 2025. From https://www.tenayatherapeutics.com/wp-content/uploads/First-Report-of-MyPEAK-1-a-Phase-1b-2a-Study-of-the-Safety-and-Efficacy-of-TN-201-An-AAV9-Gene-Therapy-In-Adults-With-MYBPC3-Associated-Hypertrophic-Cardiomyopathy.pdf
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