在細胞命運調控與藥物發(fā)現和機制研究中，標志物檢測長期面臨四重技術瓶頸：
視野局限：基于熒光報告基因的檢測體系僅能捕獲1-2個預設標志物，關鍵調控因子可能存在于預設指標之外；
樣本損耗：報告體系構建中經歷轉染篩選，導致大量珍貴樣本不必要的消耗；
模型失真：報告基因的引入可能破壞內源基因調控網絡、導致壓力畸變、功能代償等諸多問題；
數據斷層：單基因定量無法解析基因互作網絡，難以解釋細胞狀態(tài)的轉換的、藥物調控機制等系統(tǒng)性調控邏輯。
隨著CNS等頂刊對組學甚至多組學證據鏈的要求提升，研究范式正在向 "全景圖譜" 演進，DRUG-seq2通過全轉錄組捕獲技術突破上述限制：
全景覆蓋：單孔檢測12,000+基因，同步監(jiān)控核心標志物與潛在調控網絡；
無損直檢：96孔板裂解液直接上樣，避免RNA提取損耗；
零基因編輯：無外源基因導入，盡可能保證細胞原始轉錄狀態(tài)又簡化實驗步驟與周期并且記錄的是細胞瞬時變化；
全景解析：基于UMI校準和全轉錄組表達矩陣，可構建基因共表達網絡與亞群分析等。
DRUG-seq2的特點與優(yōu)勢
DRUG-seq2技術不僅繼承了二代測序的高效性，還具備如下顯著優(yōu)勢：
1. 超低樣本損耗：與傳統(tǒng)RNA-seq方法相比，DRUG-seq2技術僅需微升級別的樣本，如單個類器官、少量血液或組織切片即可實現大規(guī)模測序，對于臨床中難以獲取的大量寶貴樣本，DRUG-seq2提供了前所未有的解決方案，最低可至1000個細胞/樣本。
2. 無需RNA提取步驟：該技術直接對細胞樣本進行處理，省略了傳統(tǒng)復雜的RNA提取步驟，極大簡化了實驗操作流程。對于科研人員來說，這意味著減少了實驗操作的變異性和實驗周期。
3. 高通量與低成本：單次實驗可同時測序上千個樣本，大大提高了實驗效率。相較于傳統(tǒng)的RNA-seq方法，DRUG-seq2具有更低的成本，單個樣本可低至50元，更適合大規(guī)模樣本的平行分析。
4. 靈活的應用場景：從腫瘤研究到藥物開發(fā)，DRUG-seq2技術的廣泛適應性使其成為科研和臨床領域中的重要工具。無論是藥物機制的探索，還是腫瘤標志物的發(fā)現，DRUG-seq2都能提供豐富的數據支持。
DRUG-seq2應用案例分析
技術本身只是一個工具，關于這項技術科研工作者們是如何使用它的呢？
1.疾病分析
1a.疾病特征描述：利用DRUG-seq2發(fā)現疾病/亞健康人群各種組織的分子特征
研究者們通過對中國的新冠病毒感染者進行橫斷面隊列研究，深入探討了病毒在組織中的持久性及其與長期COVID癥狀的關系。利用昕瑞再生DRUG-seq2技術對感染者的組織樣本的表達譜特征進行了全面而細致的分析。分析發(fā)現，在感染SARS-CoV-2后，病毒RNA能在多種組織中持續(xù)存在，且這種持久性與長期新冠肺炎癥狀的出現有顯著關聯。具體來說，研究人員在感染后1個月至4個月的組織樣本中檢測到了病毒RNA，且病毒RNA的存在與疲勞等長期癥狀相關。這表明病毒在體內的持續(xù)存在可能是導致長期癥狀的一個因素。
Refs：Zuo, Wenting et al. The Lancet Infectious Diseases, Volume 24, Issue 8, 845 – 855
1b.腫瘤溯源：利用DRUG-seq2實現腫瘤組織溯源及其診斷標志物開發(fā)
腫瘤組織和細胞的轉錄譜是它們生物學特性的重要反映，能夠揭示其原發(fā)灶的特征。在臨床上，通過分析這些轉錄譜，醫(yī)生和研究人員可以追溯腫瘤的起源，這對于腫瘤的診斷和治療至關重要。例如，通過分析腫瘤細胞的特定基因表達模式，可以確定它們最有可能來自身體中的哪個部位，從而為患者提供更精確的治療建議。
這些診斷標志物不僅可以用于腫瘤的溯源，還可以指導臨床用藥，幫助醫(yī)生為患者選擇最合適的治療方案。例如，通過分析腫瘤組織中的特定基因表達，可以預測患者對某些藥物的反應，從而實現個性化治療。此外，這些轉錄譜數據還可以用于研究腫瘤的分子機制，為開發(fā)新的治療方法提供科學依據。
在腫瘤治療中，除了傳統(tǒng)的化療和放療，靶向治療和免疫治療等新興治療手段也在不斷發(fā)展。通過深入分析腫瘤組織的轉錄譜，研究人員可以更好地理解腫瘤的生物學行為，發(fā)現新的治療靶點，從而為患者提供更有效的治療方法。這種基于轉錄譜的分析方法，有望在未來的腫瘤治療中發(fā)揮越來越重要的作用。
1c.疾病診斷：利用DRUG-seq2發(fā)現藥物敏感人群的診斷標志物及其分子機制
通過批量采集患者的組織樣本，例如特定組織的石蠟切片或血液等，我們可以利用DRUG-seq2技術進行高效的批量測序。在獲得這些樣本的轉錄組數據后，我們可以根據不同治療預后對樣本進行分群。利用機器學習或人工智能模型對這些數據進行深入分析，我們可以識別出預測藥物治療效果的潛在診斷標志物。這些標志物不僅有助于預測患者對特定藥物的反應，還可以為分析藥物作用的潛在新機制提供線索。例如，通過整合患者的多模態(tài)數據，如影像學圖像、病理學圖像和臨床信息等，人工智能技術可以開發(fā)出預測模型，如MuMo模型，該模型能夠全面捕捉患者的疾病特征，并有效應對臨床中模態(tài)數據的潛在缺失問題。這種多模態(tài)分析技術在臨床決策中具有重要的支撐作用，能夠為患者提供更精確的治療方案。
此外，人工智能在癌癥治療響應預測方面的應用也日益增多，其核心任務是利用患者初期治療的數據預測其對特定治療方案的響應程度。這種預測能夠幫助醫(yī)生及早了解治療可能的結果，并選擇最佳的治療策略，旨在最大化治療效果并延長患者生存期。
綜上所述，通過DRUG-seq2技術結合機器學習和人工智能模型，我們有望在腫瘤治療領域實現更精準的診斷和治療，為患者提供個性化的醫(yī)療方案。
2.藥物開發(fā)
2a.新藥發(fā)現：利用DRUG-seq2綜合評價候選藥物的效果及分子機制
DRUG-seq2通過檢測藥物處理后的細胞轉錄譜，能夠識別出藥物作用的分子途徑，以及細胞在不同處理條件下的基因表達變化。這些數據的多維度分析能夠揭示藥物的潛在靶點、毒性風險和預期藥效，從而為藥物的臨床應用提供更精確的指導。此外，這一技術還能幫助預測候選藥物的長期效果，并在早期階段發(fā)現可能的副作用。這種前瞻性和廣泛的數據覆蓋面，能夠幫助研究人員快速、全面地評價候選藥物的效果及其分子機制，顯著提升了藥物研發(fā)的效率和準確性。
2b.中藥研究：利用DRUG-seq2開展中藥藥效、機制及毒性研究
利用DRUG-seq2技術測試中藥單體或組分的轉錄組變化，可以幫助識別其對細胞基因表達的影響，從而揭示它們是如何影響特定的生物學過程或疾病通路的。這個過程中，每個中藥組分會在不同的細胞或組織模型中進行測試，進而通過高通量測序平臺生成其對應的轉錄組數據。分析這些數據不僅能夠驗證已知的藥用機制，還可能發(fā)現其在新的適應癥或生物學靶點上的作用。這樣一來，DRUG-seq2可以為中藥組分的藥理學功能提供全新的科學證據，從而揭示它們的全新藥用價值。
應用DRUG-seq2技術還可以預測潛在毒性。在篩選中藥組分時，研究人員可以根據轉錄組數據中的分子標記物，初步判斷某些組分可能的毒性反應。這對于傳統(tǒng)中藥的安全性評價具有重要意義，能夠幫助避免潛在的安全隱患，加速中藥組分向現代藥物轉化的進程。
總的來說，DRUG-seq2與中藥單體或組分庫的結合，不僅為中藥研究帶來了更加精確的分子工具，還可以通過其高效的數據分析能力，推動中藥研究走向組學時代。借助這一技術平臺，我們不僅能拓寬中藥在疾病治療中的應用范圍，還能確保其安全性，為新藥開發(fā)和中藥現代化貢獻更多前瞻性成果。
2c.藥物靶點發(fā)現：基于DRUG-seq2篩選發(fā)現藥物潛在靶點
基于DRUG-seq2化合物篩選，通過轉錄組聚類分析，鑒定出誘導化學重編程的關鍵小分子E-616452，通過靶向CDK8發(fā)揮啟動重編程的作用。
Refs：Li, Jun et al.Cell Reports, Volume 42, Issue 6, 112566
3.細胞培養(yǎng)優(yōu)化：利用DRUG-seq2開發(fā)及優(yōu)化特殊細胞群及類器官的培養(yǎng)液配方
利用DRUG-seq2技術的批量化細胞轉錄組檢測優(yōu)勢，可以以極低的成本和高效的方式綜合比較不同細胞培養(yǎng)成分或其組合對細胞培養(yǎng)效果的影響。這一技術平臺能夠通過對大量細胞樣本的基因表達數據進行深度挖掘與分析，從細胞外基質、信號因子、小分子抑制劑到代謝物及營養(yǎng)成分等多個維度進行評價，幫助研究者系統(tǒng)性地評估不同培養(yǎng)條件對細胞生長、分化及功能的影響。這種大規(guī)模并行測試能力，不僅有助于優(yōu)化培養(yǎng)液的配方，還能揭示特定培養(yǎng)條件下，細胞在不同生理或病理狀態(tài)下的分子特征。例如，通過比較含有不同小分子抑制劑或代謝物組合的培養(yǎng)基（Refs：Xiang et al., Science, 2019. 364 (6438), 399-402.），研究者可以發(fā)現哪些成分能夠最好地促進細胞分化、維持干細胞狀態(tài)或誘導類器官形成。
DRUG-seq2所測數據還可以通過大數據挖掘與機器學習，找到隱藏在培養(yǎng)條件與細胞轉錄組變化之間的復雜關聯。這樣的數據驅動分析可以幫助研究者確定最佳的培養(yǎng)條件組合，以便細胞或類器官模型更好地反映人體生理或疾病特征，從而提升模型在藥物篩選、疾病機制研究及再生醫(yī)學中的應用價值。這些優(yōu)化的模型將為科學研究和藥物開發(fā)提供更加真實且具有臨床相關性的工具，加速從實驗室到臨床應用的轉化。
昕瑞再生還提供多種服務與產品以及個性化研究設計，致力于為科研工作者尤其是醫(yī)學相關研究人員提供定制化課題設計與技術開發(fā)，歡迎咨詢！
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南京昕瑞再生醫(yī)藥科技有限公司由北京大學資深教授領銜創(chuàng)立，匯聚了一支在干細胞與再生醫(yī)學領域深耕20余年的頂尖科研團隊。公司致力于打造全球領先的細胞表型藥物篩選平臺，該平臺整合了細胞疾病模型構建與細胞表型多組學定量評測等前沿技術，為藥物研發(fā)提供了強大的技術支持。
公司擁有多項自主知識產權的核心技術，其中最具代表性的包括DRUG-seq2少量細胞高通量3’轉錄組測序技術和PHDs-seq高通量靶向轉錄組測序技術。這些技術在藥物篩選、干細胞定向分化、細胞培養(yǎng)優(yōu)化、中藥研究及靶點研究等多個領域展現出卓越的應用價值，并已廣泛應用于公司的自主研發(fā)項目及科研服務中，為生命科學研究和醫(yī)藥創(chuàng)新注入了強勁動力。
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