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肺癌診療的未來，在于聯(lián)合
撰文 | 鄭于臻
世界肺癌大會（WCLC）的數(shù)據(jù)揭示了肺癌治療的未來方向，其中一項關鍵觀點指出：肺癌診療的未來，在于聯(lián)合。此見解基于腫瘤細胞異質性的理論基礎，由于這種異質性，單一藥物難以徹底清楚所有腫瘤細胞。即使某些藥物在臨床實踐中表現(xiàn)出顯著療效，他們的作用也更像是針對特定區(qū)域的拼圖碎片，僅能消除部分腫瘤細胞。
因此，在保證副作用可控的前提下，采取多種有效藥物聯(lián)合使用的策略被視為提高治療效果的重要方法。所以本文將通過具體的病例和相關研究數(shù)據(jù)，進一步說明其在肺癌治療中的應用和潛在優(yōu)勢，這種方法不僅深化對腫瘤異質性的理解，也為設計未來的肺癌治療方案提供了新思路。
病例資料
這是一名50歲女性患者，因發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)肺部占位性病變在當醫(yī)院進行了穿刺檢查，確診為肺癌后轉至本院進一步治療。入院后完善相關檢查，通過CT肺窗觀察到左上肺存在明顯占位（紅色箭頭，圖1），并伴有雙肺多發(fā)轉移，轉移病灶像“滿天星”廣泛分布于整個肺部。
圖1 左上肺存在明顯占位
縱隔窗顯示兩側縱隔淋巴結腫大，疑似轉移（綠色箭頭，圖2）。
圖2 兩側縱隔淋巴結疑似轉移
經(jīng)過會診，確認病理類型為肺腺癌，基因檢測結果顯示EGFR 19del突變（豐度64.26%），同時合并TP53突變（58.44%）和RB1缺失。對其他部位（包括上腹、骨骼及腦部）的評估均未發(fā)現(xiàn)明確轉移跡象。
鑒于患者的腫瘤負荷較大，團隊決定采用化療聯(lián)合靶向治療方案進行治療。在靶向治療方面，選擇了顱內控制效果突出的伏美替尼，并同步監(jiān)測ctDNA-MRD水平，治療前基線特征顯示MRD陽性。
經(jīng)過兩個療程的治療，復查CT影像顯示左上肺的原發(fā)病灶早顯著縮?。t色箭頭，圖3），雙肺內的多發(fā)轉移病灶幾乎完全消失，但在肺部仍可見多處炎癥反應（綠色箭頭，圖3），表明局部曾經(jīng)發(fā)生過激烈的藥物作用過程。
圖3 原發(fā)病灶顯著縮小，局部可見炎癥反應
縱隔窗也顯示出縱隔淋巴結出現(xiàn)不同程度的退縮（藍色箭頭，圖4）。
圖4 縱隔淋巴結出現(xiàn)不同程度的退縮
繼續(xù)采用聯(lián)合治療的方案，在隨后的兩個療程后，患者的肺部狀況得到了極大的改善（圖5）。
圖5 隨后的兩個療程，肺部狀況改善
同樣，縱隔淋巴結的狀態(tài)也持續(xù)縮小（圖6）。
圖6 縱隔淋巴結持續(xù)縮小退縮
從初始狀態(tài)“滿天星”狀的廣泛轉移至轉移病灶基本消失，僅耗時3個月，完成了四次聯(lián)合治療。
聯(lián)合療法的進展：提高腫瘤控制率和生存期的關鍵策略
惡性腫瘤的診療歷程，實際上是一部不斷探索新型療法與開發(fā)聯(lián)合療法的創(chuàng)新史。盡管單個療法可能非常有效，但至今為止，沒有任何一種手段能夠實現(xiàn)所有腫瘤細胞的全面清除。因此，通過不同治療方法之間的協(xié)同作用，形成互補效應，已成為提高治療效果的關鍵策略。以上案例正是這種聯(lián)合治療理念的成功提現(xiàn)，展示了其在對抗惡性腫瘤方面的巨大潛力。
以靶向治療為例，在FLAURA研究中，觀察到奧希替尼相比第一代靶向藥物具有更佳的治療效果：
a. 疾病控制時間：18.9個月 vs 10.2個月；
b. 客觀緩解率（ORR）：80% vs 76%;
c. 中位總生存期（OS）為38.6個月 vs 31.8個月。
在FLAURA2研究中，基于奧希替尼聯(lián)合化療相較于奧希替尼單藥也顯示出了更好的療效：
a. 疾病控制時間：29.4個月 vs 19.9個月（根據(jù)獨立評審委員會評估）；
b. ORR：83% vs 76%。
這說明從第一代至第三代靶向藥物，ORR提高了約4%，而在加入化療后又額外提升了約7%。ORR的提升暗示了整體腫瘤退縮率的改善。
晚期肺癌治療策略：從個性化靶向治療到聯(lián)合療法的優(yōu)化應用
晚期肺癌的治療方法與早期肺癌有所不同。針對早期肺癌，由于腫瘤局限且對治療手段更敏感，可以采用較為激進的局部治療手段，隨后輔以全身治療以清除潛在的微小轉移灶。然而，一旦確診為肺癌晚期，意味著腫瘤已經(jīng)發(fā)生遠處轉移。
因此，晚期肺癌患者首先需明確腫瘤的基因特征和病理類型，并在此基礎上選擇有效的控制手段，結合積極的聯(lián)合策略，以最大限度地減少腫瘤負荷。但僅僅依靠這種方法并不足夠，鑒于晚期腫瘤的高度異質性，即便明確了基因特點并找到了有效的治療方法，也無法保證對所有癌細胞都有效。因此，當前提倡的降期后治療是在盡可能縮小腫瘤的基礎上，針對殘存的耐藥細胞實施精確打擊。
例如，《科學報道》于2022年12月發(fā)表的一項研究表明，對于攜帶EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌，單獨使用靶向治療僅實現(xiàn)了9.8個月的無進展生存時間（PFS）和30.6個月的OS；而采用靶向治療聯(lián)合手術的患者達到了52個月的PFS，并且截止末次隨訪，中位OS仍處于未到達狀態(tài)（NR），表明隨訪時間不足以預測平均生存狀態(tài)。
圖7 發(fā)表于《科學報道》的研究結果
為了在實際臨床實踐工作中實現(xiàn)最佳的治療效果，尤其是在降期后的局部治療階段，在初始治療階段時應選擇最強有力的聯(lián)合方案，以便在腫瘤持續(xù)退縮的過程中抓住干預窗口，為后續(xù)局部治療創(chuàng)造條件。
正如以上案例中的患者，通過靶向治療聯(lián)合化療的方案，經(jīng)過四個療程、三個月的治療，實現(xiàn)了肺部轉移瘤的影像學完全緩解，僅留下了一個較小的原發(fā)病灶，顯示出強效干預措施在面對強勢腫瘤時的重要作用。這一病例強烈證明了在適當條件下采用強有力聯(lián)合治療方案的重要性。
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責任編輯：Sheep
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