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IL-6同時(shí)具有抗炎和促炎作用。

一、IL-6

白細(xì)胞介素（IL）因最初是在白細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，而被冠名為白細(xì)胞介素（Interleukin）。包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等，在免疫細(xì)胞的發(fā)育、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等過程中發(fā)揮重要作用。

IL-6是一種多效性的細(xì)胞因子，在免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、造血過程以及機(jī)體代謝等多種生理和病理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，由多種細(xì)胞分泌，包括單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。在不同的生理和病理情況下，這些細(xì)胞會(huì)被激活并分泌IL-6，以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫和炎癥反應(yīng)等。

健康人血液中，IL-6的濃度非常低，約為1-5皮克/毫升。但炎癥狀態(tài)下，IL-6的濃度會(huì)急劇上升，如敗血癥患者中的濃度可達(dá)到微克/毫升級(jí)別。一些自身免疫病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、克羅恩病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等都有較高的IL-6濃度。

IL-6在細(xì)胞中的功能

IL-6下游的效應(yīng)細(xì)胞很多，網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜。

二、IL6信號(hào)傳導(dǎo)

1、經(jīng)典信號(hào)通路（anti-inflammatory，抗炎）

配體受體結(jié)合：IL-6首先與細(xì)胞膜上的IL-6受體（IL-6R）結(jié)合，形成IL-6/IL-6R復(fù)合物。

招募gp130：IL-6/IL-6R復(fù)合物招募信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白gp130，形成一個(gè)三聚體復(fù)合物。gp130是一種跨膜蛋白，在IL-6信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。

激活JAK激酶：三聚體復(fù)合物的形成導(dǎo)致gp130胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域發(fā)生構(gòu)象變化，使得與之結(jié)合的Janus激酶（JAK）相互靠近并發(fā)生磷酸化而激活。

磷酸化STAT3：激活的JAK激酶進(jìn)而磷酸化gp130胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域上的酪氨酸殘基，這些磷酸化的酪氨酸殘基作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）的結(jié)合位點(diǎn)，招募STAT3并使其磷酸化。

STAT3二聚化與核轉(zhuǎn)位：磷酸化的STAT3形成二聚體，然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而介導(dǎo)細(xì)胞的增殖、分化、存活以及炎癥反應(yīng)等生物學(xué)效應(yīng)。

2、反式信號(hào)通路（pro-inflammatory，促炎）

sIL-6R：金屬蛋白酶 ADAM17的將膜結(jié)合的IL-6R（mIL-6R）切割成可溶性的IL-6受體（sIL-6R），sIL-6R在細(xì)胞外（細(xì)胞間隙、非細(xì)胞膜上）與IL-6結(jié)合。

IL-6/sIL-6R復(fù)合物形成：IL-6與sIL-6R結(jié)合異二聚體復(fù)合物，結(jié)合到細(xì)胞表面的gp130蛋白上。

激活信號(hào)傳導(dǎo)：gp130的二聚化、激活JAK激酶，進(jìn)而磷酸化STAT3等轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞的生物學(xué)功能。

3、mIL-6R與sIL-6R

IL-6R分為膜結(jié)合型（membrane-bound IL-6R）和可溶性（sIL-6R）兩種形式。mIL-6R表達(dá)在某些特定細(xì)胞表面，如肝細(xì)胞、巨核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和某些T細(xì)胞亞群等，它能讓這些細(xì)胞識(shí)別并結(jié)合IL-6，從而使細(xì)胞被IL-6激活，稱之為經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)。稱為抗炎信號(hào)過程，細(xì)胞行為包括上皮細(xì)胞增殖，及抑制上皮細(xì)胞死亡。?

金屬蛋白酶ADAM17在IL-6R質(zhì)膜的莖區(qū)Q357和D358之間對(duì)其進(jìn)行截切

mIL-6R在細(xì)胞膜上被金屬蛋白酶如ADAM17截切，形成位于細(xì)胞質(zhì)中的片段，成為sIL-6R（可溶性白細(xì)胞介素-6受體），sIL-6R可以和IL-6結(jié)合，形成的IL-6/sIL-6R復(fù)合物能結(jié)合到細(xì)胞表面的gp130蛋白的同二聚體上，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路。有些細(xì)胞不表達(dá)膜結(jié)合型IL-6R，如胚胎干細(xì)胞、人類原代平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞和造血細(xì)胞等，可以通過這種轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)（sIL-6R)的方式被IL-6激活。這個(gè)信號(hào)過程產(chǎn)生的行為也稱之為促炎過程，如招募單核細(xì)胞到炎癥區(qū)域，激活免疫系統(tǒng)。T 細(xì)胞上的反式信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受抑制、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的分化受抑制，以及輔助性 T 細(xì)胞 17（TH17）的分化。

?IL-6/6R信號(hào)通路中的促炎過程和抗炎過程

三、IL-6疾病與藥物

IL-6與多種疾病相關(guān)。

1、自身免疫性疾病

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）：IL-6、IL-6R、sIL-6R、gp130和sgp130之間的相互作用激活細(xì)胞內(nèi)的JAK/STAT和MAPK等信號(hào)通路，引發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)關(guān)節(jié)組織的損傷，屬于促炎反應(yīng)。sIL-6R水平在患者中升高，進(jìn)一步增強(qiáng)了IL-6的反式信號(hào)傳導(dǎo)，加重炎癥。

克羅恩病：IL-6的異常表達(dá)促使腸道炎癥的發(fā)生和發(fā)展，通過與相應(yīng)受體結(jié)合激活信號(hào)通路，招募免疫細(xì)胞至炎癥部位，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡：IL-6在免疫調(diào)節(jié)失衡和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，促進(jìn)自身抗體的產(chǎn)生，激活免疫細(xì)胞，加重炎癥損傷。

慢性炎癥性疾病包括卡斯?fàn)柭　⒇惡涨刑夭?、系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等。

2、癌癥相關(guān)

卵巢癌：IL-6通過與sIL-6R結(jié)合形成復(fù)合物，作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的gp130，引發(fā)反式信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生促炎微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，同時(shí)抑制化療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

乳腺癌：IL-6及其相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)可能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移，sIL-6R作為預(yù)后標(biāo)志物，提示其在腫瘤發(fā)展過程中可能參與了促炎和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的過程。

其他疾病

心臟疾病包括慢性心力衰竭，急性心肌梗死。其他疾病如不孕癥中sgp130蛋白降低，先兆子癇病中sIL-6R釋放減少，中風(fēng)中sgp130水平升高，酒精性肝病中IL6和spg130水平升高等。

?IL-6異常誘發(fā)的多種與免疫相關(guān)的疾病

目前已經(jīng)上市的藥物針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病、細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、Castleman 病等四種類型疾病，藥物以托珠單抗（Tocilizumab）和司妥昔單抗（Siltuximab）為主，其中托珠單抗重組人源化抗人 IL-6R 單克隆抗體，能特異性結(jié)合可溶性及膜結(jié)合的 IL-6R，阻斷 IL-6 與受體的結(jié)合，從而抑制 IL-6 的信號(hào)傳導(dǎo)。司妥昔單抗是人源化抗 IL-6 單克隆抗體，能夠選擇性地結(jié)合 IL-6，阻斷 IL-6 與其受體的相互作用。