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來源：醫(yī)麥客
想象一下，一種經(jīng)過強化的免疫細胞，在接收指令之后能迅速對頑固的實體腫瘤發(fā)動精準(zhǔn)攻擊——像一位聰明的戰(zhàn)士，在數(shù)天內(nèi)持續(xù)摧毀癌細胞而不知疲倦。美國南加州大學(xué)（USC）王英曉、劉龍偉等研究人員將這個概念變?yōu)榱爽F(xiàn)實，他們設(shè)計出了名為「EchoBack-CAR T 細胞」的新型細胞，有望成為癌癥免疫治療領(lǐng)域的變革者。
這項研究成果近日在線發(fā)表在《細胞》（
Cell） 期刊上，題為 Engineering Sonogenetic EchoBack-CAR T Cells。該研究展示了一種全新的、臨床兼容的、具有突破性的治療方式，這種細胞在超聲激活下，能夠持續(xù)感應(yīng)并殺死癌細胞，能夠克服當(dāng)前免疫治療難以處理的腫瘤類型，同時保護健康組織不受損傷。
嵌合抗原受體（CAR）T 細胞療法是癌癥治療的前沿手段，已在治療如白血病等血液癌癥中取得顯著成效。這種療法通過從患者血液中提取 T 細胞，并對其進行基因改造，以增強其識別并殺死癌細胞的能力。在 USC Alfred E. Mann 生物醫(yī)學(xué)工程系主任王英曉教授的帶領(lǐng)下，該團隊開發(fā)的 EchoBack-CAR T 可實現(xiàn)長期腫瘤殺傷并避免細胞耗竭，而且該技術(shù)已具備臨床應(yīng)用條件。更重要的是，這些細胞可以通過聚焦超聲實現(xiàn)遠程控制，提升了治療的安全性和效率。
EchoBack-CAR T療法的起效原理和殺傷力
論文第一作者 USC 維特比工程學(xué)院助理教授劉龍偉表示，雖然第一代超聲可控 CAR-T 細胞在安全性方面已優(yōu)于傳統(tǒng)療法，但它們通常只能在 24 小時內(nèi)發(fā)揮作用后失效。而新的 EchoBack-CAR T 細胞則能在腫瘤部位被超聲激活后，持續(xù)至少五天識別并殺死癌細胞，且不會產(chǎn)生常見的細胞耗竭。
「你可以想象，使用第一代細胞的患者可能每天都需要來醫(yī)院治療。但新一代細胞可能只需要每兩周甚至更少的頻率治療一次，」劉解釋道。
「這無疑是一次重大突破，」王英曉教授補充說，「這將使整個超聲可控 CAR-T 系統(tǒng)更接近實際的臨床應(yīng)用。」
EchoBack-CAR T細胞攻擊一個大的腫瘤塊
（綠色為腫瘤細胞）
「這些細胞在短暫超聲刺激后還能持續(xù)發(fā)揮作用，因此在局部區(qū)域清除腫瘤的效果更好。這是我們從概念性設(shè)計走向?qū)嵱孟到y(tǒng)的重要里程碑?！雇踅淌谡f道。其實驗室的聚焦超聲技術(shù)如同 CAR-T 細胞的 「開關(guān)」 ，只需 10 分鐘的短暫超聲脈沖，就能激活細胞，讓它們識別周圍的癌細胞。
團隊將這種細胞命名為「EchoBack-CAR」，因為它們通過一種獨特設(shè)計可以響應(yīng)超聲刺激 (EchoBack 中的「Echo」)，同時細胞具備一種反饋功能（Feedback, EchoBack 中的「Back」），使得 T 細胞可以能夠感知腫瘤信號，調(diào)整本身激活狀態(tài)，并作出攻擊反應(yīng)。
「我們設(shè)計了這種智能 CAR-T 細胞，超聲調(diào)控下， 每當(dāng)周圍有腫瘤細胞時，腫瘤細胞就會發(fā)送信號給 EchoBack-CAR T 細胞，然后這些細胞就會產(chǎn)生更多殺傷分子來攻擊腫瘤細胞。當(dāng)這些 CAR-T 細胞離開腫瘤區(qū)域后，CAR 分子會逐漸降解，因此不會攻擊正常組織，這也是它安全的原因之一」, 劉解釋說, 「我們是領(lǐng)域里獨特的站在細胞視角看待超聲控制系統(tǒng)的一群人?！?/p>
這種新型「聲遺傳 EchoBack-CAR T 細胞」基于從文庫中篩選的超敏感熱休克啟動子，并通過合成正反饋環(huán)路，將腫瘤識別過程重新編程為 CAR-T 細胞的激活機制。
研究結(jié)果
研究團隊使用小鼠模型，在實驗室中對前列腺癌和膠質(zhì)母細胞瘤等多種腫瘤細胞進行了測試。在小鼠實驗中，EchoBack-hGD2 CAR-T 細胞能夠抑制膠質(zhì)母細胞瘤（GBM），且無脫瘤（off-tumor）毒性，且優(yōu)于普通 CAR-T 細胞。單細胞 RNA 測序顯示，與普通 CAR-T 細胞相比，EchoBack-CAR T細胞的細胞毒性增強，耗竭減少。
EchoBack-PSMA CAR T 細胞治療前列腺腫瘤的體內(nèi)研究
研究人員進一步設(shè)計了EchoBack-PSMA CAR T 細胞以治療前列腺癌，結(jié)果顯示持久的腫瘤抑制和最小的脫瘤（off-tumor）毒性。
「我們清楚地看到，使用超聲可控 CAR 配合兩次超聲刺激的效果優(yōu)于傳統(tǒng) CAR-T 細胞。」劉說，「此外，我們測試了 5 個供體來源的 T 細胞發(fā)現(xiàn)，當(dāng)我們不斷用腫瘤細胞刺激 CAR-T 細胞時，傳統(tǒng) CAR-T 細胞已進入功能耗竭狀態(tài)，而我們的超聲可控 CAR 仍保持良好功能，更少細胞耗竭，殺傷力更強?！?/p>
這一突破為更強大、更精準(zhǔn)、對患者更友好的癌癥治療方法鋪平了道路。王表示，EchoBack CAR T 細胞不僅僅是個概念，而是向安全、高效免疫療法邁出的真實一步，為難以治療的腫瘤患者帶來了新的希望。在膠質(zhì)母細胞瘤和前列腺腫瘤之外，研究團隊希望這種技術(shù)未來可模塊化地應(yīng)用于其他類型的實體瘤治療，如乳腺癌和視網(wǎng)膜母細胞瘤等。
「這些 CAR-T 細胞是真正的『智能細胞』。它們能「聽」見超聲信號，也能「感知」腫瘤細胞。我們非常期待它們未來臨床上惠及患者?！?劉說道。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.035
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