引言：TCE 同時(shí)靶向腫瘤相關(guān)抗原和T細(xì)胞表面分子，該類(lèi)藥物在 血液腫瘤中取得了成功，但在實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)展不如人意。
關(guān)于TCE相關(guān)的知識(shí)我們做個(gè)系統(tǒng)的梳理，感興趣的小伙伴請(qǐng)查看：《》
1、TCE的結(jié)構(gòu)和原理
目前開(kāi)發(fā)的TCE藥物，如果細(xì)分的話，從結(jié)構(gòu)上可以分50多種不同形式。
主要分兩類(lèi)：具有Fc結(jié)構(gòu)的IgG樣TCE和基于片段的非IgG樣TCE。
IgG樣TCE具有更長(zhǎng)的半衰期，能夠招募更多的免疫細(xì)胞。而缺乏Fc的TCE體積更小，半衰期更短，但穿透力和免疫突觸形成的能力更強(qiáng)。
機(jī)制上，在體內(nèi)TCE可以將T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞連接，形成免疫突觸。
在人為構(gòu)建的免疫突觸下，T細(xì)胞可以不依賴MHC限制、共刺激分子或TCR特異性的方式，激活T細(xì)胞的殺傷腫瘤能力。
2、TCE VS 實(shí)體瘤
盡管TCE因?yàn)樵谘毫鲋械男Ч雒讉€(gè)獲批的TCE藥物實(shí)際上是用于治療實(shí)體瘤的。
2009年，Catumaxomab被EMA批準(zhǔn)用于治療患有上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）陽(yáng)性癌癥患者的惡性腹水。 Catumaxomab是同時(shí)靶向EpCAM/CD3的TCE藥物。
EpCAM是一種糖蛋白，在許多健康組織尤以胃腸道中表達(dá)，同時(shí)在許多實(shí)體瘤組織過(guò)度表達(dá)。
Catumaxomab在II/III期臨床試驗(yàn)中顯示出了積極的療效。能顯著減少腹水引流的頻率和腹水癥狀，提高整體生存率，且未出現(xiàn)不可控或不可逆的副作用。
然而，在一項(xiàng)研究中，靜脈輸注Catumaxomab出現(xiàn)了限制性肝毒性，一名患者甚至發(fā)生了致命的爆發(fā)性急性肝衰竭。
最終，該藥被撤市。
這個(gè)副作用被歸因于 Catumaxomab藥物Fc區(qū)域與Kupffer細(xì)胞上Fc受體的結(jié)合。
為規(guī)避Fc相關(guān)毒性，安進(jìn)開(kāi)發(fā)了靶向 EpCAM/CD3的藥物Solitomab（MT110/AMG 110），該藥物由兩個(gè)scFv鏈接，不包含F(xiàn)c結(jié)構(gòu)。
Solitomab的I期劑量遞增試驗(yàn)，入組了65名患者。然而，由于15名患者（23%）出現(xiàn)DLTs，無(wú)法將劑量遞增至治療水平。
最常見(jiàn)的DLTs包括3級(jí)及以上的腹瀉、肝功能檢測(cè)升高和脂肪酶水平升高，其中一名患者因治療相關(guān)的腹瀉而死亡。
這些不良事件可能與EpCAM在正常肝膽管和胃腸道上皮中的表達(dá)有關(guān)。
這首次突顯了選擇腫瘤特異性TAA的重要性，以避免“on-target off-tumor toxicity”的毒性問(wèn)題。
截至目前，仍沒(méi)有TCE被批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤的治療，不過(guò)許多靶向已知TAA的TCE正在開(kāi)發(fā)中。
這些TAA包括：癌胚抗原（CEA）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、前列腺特異性膜抗原（PSMA）、Delta樣配體3（DLL3）、Claudin-18.2（CLDN18.2）和粘蛋白17（MUC17）等。
2.1 胃腸道腫瘤
CEA（癌胚抗原）是一種糖蛋白，在健康的結(jié)腸、胃、食管、舌頭、宮頸和前列腺組織中表達(dá)。當(dāng)然，病理狀態(tài)下，許多癌癥也會(huì)過(guò)表達(dá)CEA。
MEDI-565（AMG 211或MT111）是一種靶向CEA的TCE。
在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，MEDI-565通過(guò)間歇性靜脈輸注用于治療胃腸道腺癌。但一半患者出現(xiàn)抗藥抗體，且MEDI-565的半衰期非常短。該臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望，但突顯了TCE半衰期短和免疫原性問(wèn)題。
除了CEA外，靶向MUC17和CLDN18.2的TCE目前也正在針對(duì)胃腸道腫瘤患者進(jìn)行試驗(yàn)。
2.2 前列腺腫瘤
PSMA（前列腺特異性膜抗原）是一種跨膜蛋白，其表達(dá)高度局限于前列腺組織。在大多數(shù)前列腺癌中，PSMA過(guò)度表達(dá)，并在腫瘤的進(jìn)展中起著重要作用，使其成為一個(gè)理想的靶點(diǎn)。
Pasotuxizumab（AMG 212、BAY 2010112或MT 112）是第一個(gè)在人體上測(cè)試的針對(duì)PSMA的TCE。
Acapatamab（AMG 160）是一種半衰期延長(zhǎng)的TCE，也靶向PMSA。
2.3 肺部和惡性膠質(zhì)腫瘤
DLL3是一種Notch配體，在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中高度表達(dá)，而在正常肺組織中表達(dá)極低，使其成為一個(gè)極佳的靶點(diǎn)。
Tarlatamab（AMG 757）是安進(jìn)開(kāi)發(fā)的一種靶向DLL3的半衰期延長(zhǎng)型TCE，目前正處于臨床試驗(yàn)中。
此外，Acapatamab也正在測(cè)試在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的效果。在NSCLC中，PSMA在腫瘤新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)率為49%–85%。
EGFR變體III（EGFRvIII）是EGFR的一種突變形式，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，在1/3的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中被發(fā)現(xiàn)。
Etevritamab（AMG 596）是一種靶向EGFRvIII的TCE，已經(jīng)開(kāi)展過(guò)臨床試驗(yàn)測(cè)試，但是目前處于終止?fàn)顟B(tài)。
3、局限性及可能的解決方案
盡管臨床試驗(yàn)表明BiTE療法在實(shí)體瘤治療中具有前景，但仍有許多限制需要克服。
其中之一是脫靶毒性（on-target off-tumor toxicity），這一問(wèn)題由上文體提及的Solitomab及其后續(xù)藥物揭示。
在血液系統(tǒng)癌癥中，B細(xì)胞或髓系細(xì)胞通過(guò)“on-target off-tumor toxicity”的耗竭通常是可逆的（除非靶向并消耗造血干細(xì)胞）。
但在實(shí)體瘤中，這種毒性導(dǎo)致的組織傷害是不可逆的，往往更為嚴(yán)重，而且可能導(dǎo)致器官衰竭甚至死亡。
因此選擇好的靶點(diǎn)非常重要，即只能在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)并對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的抗原。
另外，開(kāi)發(fā)TCE前藥也是一種解決方案。這些前藥在腫瘤微環(huán)境（TME）中通過(guò)低pH值或增強(qiáng)的蛋白水解活性激活，從而把殺傷局限在腫瘤組織中。
另一種可能的解決方案是開(kāi)發(fā)雙靶的TCE。如，針對(duì)HER2和CEA的兩種雙特異性抗體。
還可以通過(guò)溶瘤病毒（OVs）將TCE特異性遞送到腫瘤中。編碼TCE的溶瘤病毒選擇性感染腫瘤細(xì)胞，并在其中表達(dá)TCE，但這一概念仍處于早期開(kāi)發(fā)階段。
除此外，CRS和神經(jīng)毒性也是所有TCE療法中最令人擔(dān)憂的不良事件（AEs）。應(yīng)對(duì)的方案包括抑制TNF-α、IL-1β或IL-6；階梯式劑量遞增；皮下注射；降低CD3親和力（盡管這需要在療效和毒性之間取得平衡）。
腫瘤微環(huán)境（TME）可通過(guò)兩種方式限制TCE的作用：不可接近和免疫抑制。
實(shí)體瘤的胞外基質(zhì)（ECM）可形成免疫細(xì)胞的物理屏障，因此腫瘤中很少有T細(xì)胞可供TCE激活。解決方案包括靶向產(chǎn)生ECM成分的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）以及溶瘤病毒遞送等。
另外，在TME中，免疫抑制細(xì)胞（如癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）會(huì)阻礙T細(xì)胞作用。解決這一問(wèn)題的合理方法是將TCE與免疫抑制性細(xì)胞因子和檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用。
4、總結(jié)
總體而言，過(guò)去及正在進(jìn)行的針對(duì)PSMA、DLL3和EGFRvIII的BiTE試驗(yàn)提供了令人鼓舞的證據(jù)。然而，仍然存在一些關(guān)鍵限制阻礙TCE在實(shí)體瘤中的成功。
TCE的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)與局限性表明，其可以與CAR-T細(xì)胞和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）互補(bǔ)，以獲得最佳療效，而這種聯(lián)合策略也正在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。
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