1.新冠病毒不斷變異，如何判斷疫苗會不會失效？
新冠病毒的一個顯著特點是持續(xù)的進化和變異，其導(dǎo)致的免疫逃逸使早期開發(fā)的疫苗和抗體大量失效，出現(xiàn)了多次大規(guī)模的突破性感染。針對變異株，國內(nèi)外有多種疫苗上市。但是，新的變異株仍然持續(xù)出現(xiàn)，如何快速判斷現(xiàn)有疫苗是不是還有效？如果失效了，又該如何更新現(xiàn)有疫苗？
新冠病毒刺突蛋白（Spike，S）上的受體結(jié)合域（receptor-binding domain, RBD）是突變位點最為集中的區(qū)域，其突變位點的組合（如K417N、E484K、N501Y等）常被用于推測疫苗/抗體是否還有效。但是，隨著Omicron變異株的出現(xiàn)，RBD上突變數(shù)量增加到15個以上，并隨著進一步進化不斷變化，已經(jīng)很難根據(jù)單一突變位點可靠地推斷變異株的免疫逃逸能力。
2.相比單個突變位點，血清型是判斷免疫逃逸更重要的標準
病毒入侵人體之后會激發(fā)人體的免疫反應(yīng)，根據(jù)人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的不同，可以對病毒進行分類。血清型就是根據(jù)病毒激發(fā)人體產(chǎn)生抗體的特征對病毒進行分類的標準。隨著新冠病毒的免疫逃逸，各變異株的抗原性正在不斷分化，導(dǎo)致康復(fù)者血清之間的交叉中和能力不斷減弱。當抗原性分化到了足夠大的程度時，新的血清型就出現(xiàn)了。從原理上看，相比病毒自身抗原序列，血清型是評估變異株是否逃逸現(xiàn)有疫苗/抗體的更重要的衡量尺度，也可以作為疫苗、抗體研發(fā)過程中選擇抗原類型的更直接的依據(jù)。
那么，新冠病毒有多少種血清型？每種血清型又有什么特點呢？
中國科學(xué)院微生物研究所高福院士/王奇慧研究員團隊開展了系統(tǒng)的血清型劃分工作。團隊選擇了從原型株到Omicron變異株BA.2.86亞型的27種代表性新冠病毒毒株，包含了WHO定義的大部分需要關(guān)注的變異株（Variants of Concern，VOCs）和需要留意的變異株（Variants of Interest，VOIs）。通過把各種毒株的RBD抗原制備成疫苗免疫小鼠，獲得了單一毒株RBD免疫背景的血清，利用血清與假病毒的交叉中和數(shù)據(jù)，將27種毒株劃分了6種血清型（I-VI型，圖1）。每種新血清型的分化基本對應(yīng)了一次主要的突破性感染的出現(xiàn)。以上研究分別于2023年和2024年發(fā)表于Science Bulletin （2023）[1]和The Lancet Microbe（2024）[2]。
圖 1：新冠病毒的6種血清型
hLife創(chuàng)刊號上報道王林發(fā)團隊利用單一感染背景的人血清進行的新冠病毒血清型分類，結(jié)果與上述分類相似[3]，說明了以小鼠血清替代人血清進行血清型分類不僅可行，還避免了多種變異株同時流行時單一感染背景的人血清樣本越來越難以獲得的問題。
3.2024年的主流變異株屬于什么血清型？
在上述研究的基礎(chǔ)上，研究團隊對2024年的主流變異株JN.1、KP.2、KP.3、LB.1與XEC進行了血清型劃分。研究發(fā)現(xiàn)，截至2024年12月，全球主流變異株JN.1、KP.2、KP.3、LB.1與XEC仍屬VI型血清型，與BA.2.86屬于同一種血清型，第7種血清型還沒有出現(xiàn)（圖2）。XBB.1.5屬于第V型，血清型分化距離與BA.2.86不遠，接種XBB.1.5疫苗對JN.1變異株感染依然有保護作用。這一結(jié)果與文獻報道中使用臨床血清樣本的結(jié)果相似[4]。但是，團隊研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，即使沒有出現(xiàn)新的血清型，新冠病毒的抗原性分化仍然在繼續(xù)。與JN.1相比，KP.2和KP.3兩種變異株與BA.1、BA.2、BA.5、BQ.1.1和XBB等其它血清型代表性變異株的交叉中和都有進一步下降，表明KP.2和KP.3相比JN.1有了進一步的抗原性分化，未來存在分化出新血清型的風(fēng)險（圖2）?？梢灶A(yù)計，隨著未來變異株的出現(xiàn)，現(xiàn)有XBB.1.5疫苗的效力會進一步下降。以上研究的論文“Defining the serotypes of SARS-CoV-2 subvariants up to December, 2024”近日發(fā)表于The Lancet Microbe（2025）[5]。中國科學(xué)院中國科學(xué)院微生物研究所副研究員杜沛、微生物所與云南大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)碩士生李佳婧為論文共同第一作者，微生物所王奇慧研究員為論文通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院等相關(guān)項目的經(jīng)費支持。
圖 2：2024年主流新冠病毒變異株的血清型劃分
4.血清型對新冠疫苗開發(fā)有什么意義？
新冠疫情暴發(fā)以來的疫苗開發(fā)實踐表明，根據(jù)最新變異株更新疫苗的免疫原追不上新冠病毒的變異速度。因此，選擇疫苗免疫原所屬的變異株成為了疫苗研發(fā)中的重大挑戰(zhàn)。針對以上問題，多價廣譜的新冠疫苗是一種理想的解決方案，能夠?qū)Χ喾N變異株形成廣譜的保護。那么，該選擇哪些新冠病毒變異株的抗原用于廣譜疫苗？因此，基于不同血清型的劃分，即可方便的從各血清型中選取具有代表性的毒株作為抗原設(shè)計多價廣譜疫苗，形成針對過去出現(xiàn)的新冠病毒形成廣譜保護效果。持續(xù)跟蹤、研究與評估新冠病毒變異株的血清型，對于新冠病毒的預(yù)防具有重要意義。
參考文獻：
1. Hu, S., et al., Classification of five SARS-CoV-2 serotypes based on RBD antigenicities. Sci Bull (Beijing), 2023.68(23): p. 3003-3012.
2. Du, P., et al., The omicron BA.2.86 subvariant as a new serotype of SARS-CoV-2. Lancet Microbe, 2024.5(6): p. e516.
3. Tan, C.W., et al., Distinctive serotypes of SARS-related coronaviruses defined by convalescent sera from unvaccinated individuals. hLife, 2023.1(1): p. 26-34.
4. Yang, S., et al., Fast evolution of SARS-CoV-2 BA.2.86 to JN.1 under heavy immune pressure. Lancet Infect Dis, 2024.24(2): p. e70-e72.
5. Du, P., et al., Defining the serotypes of SARS-CoV-2 subvariants up to December, 2025. The Lancet Microbe,10.1016/j.lanmic.2025.101124.
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