本文來自微信公眾號(hào)：氨基觀察，作者：武月

GSK貢獻(xiàn)了一個(gè)醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新邏輯的經(jīng)典案例：

失敗未必是終點(diǎn)，而是調(diào)整方向的契機(jī)。

2022年11月，GSK的BCMA-ADC Blenrep因確證性III期試驗(yàn)失敗，黯然退市。

僅僅兩年半的時(shí)間，Blenrep便借助聯(lián)合療法頭對(duì)頭戰(zhàn)勝標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的成績，卷土重來——2025年4月18日，英國藥監(jiān)局（MHRA）批準(zhǔn)其作為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的二線治療方案，與硼替佐米或泊馬度胺聯(lián)合地塞米松聯(lián)用。

這一逆轉(zhuǎn)背后，是GSK對(duì)研發(fā)邏輯的調(diào)整，從單藥治療的挫敗中轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法的探索，并通過兩項(xiàng)關(guān)鍵III期試驗(yàn)（DREAMM-7和DREAMM-8）的勝利，重新證明了Blenrep的臨床價(jià)值。

而在GSK首席商務(wù)官的預(yù)期中，隨著在美國獲批二線治療，Blenrep的銷售峰值將突破38億美元，甚至指出其目標(biāo)是替代年銷售額超百億美元的達(dá)雷妥尤單抗。

Blenrep膨脹了嗎？頭對(duì)頭的勝利、退市后的重生固然令人振奮，但其面臨的競爭格局已今非昔比，CAR-T療法、雙抗等新療法同樣虎視眈眈，而強(qiáng)生在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域建立的商業(yè)壁壘更是根深蒂固。

GSK的野心能否照進(jìn)現(xiàn)實(shí)？答案或許不止于療效。

一、Blenrep的新生

Blenrep的故事始于2020年。作為全球首款靶向BCMA的ADC，憑借加速批準(zhǔn)機(jī)制登陸美國市場，用于至少四線治療的成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

上市首年，其銷售額接近4300萬美元，2021年超1.2億美元，一度被視為GSK重返腫瘤領(lǐng)域的“王牌”。

然而，2022年11月的DREAMM-3試驗(yàn)卻給了GSK當(dāng)頭一棒：作為單藥療法，Blenrep未能證明其優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，Blenrep組和對(duì)照組的中位總生存期，分別為21.2和21.1個(gè)月，Blenrep單藥并沒能展示出更強(qiáng)的效果。

在3期臨床試驗(yàn)失敗不久后，Blenrep迎來了生命的終點(diǎn)，在監(jiān)管要求下退市。

當(dāng)然，這次退市并非終點(diǎn)。在GSK看來，DREAMM-3僅僅是意味著Blenrep單藥挑戰(zhàn)標(biāo)準(zhǔn)療法失敗了，并不完全代表其在r/r MM沒有任何治療價(jià)值。

GSK迅速調(diào)整策略，將Blenrep的開發(fā)重心轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法。其中，最重要的兩項(xiàng)III期臨床就是DREAMM-7、DREAMM-8。

而這兩項(xiàng)試驗(yàn)也雙雙達(dá)到終點(diǎn)，與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的無進(jìn)展生存期(PFS)結(jié)果以及DREAMM-7中的總生存期。

具體來說，在DREAMM-7試驗(yàn)中，與達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合硼替佐米加地塞米松療法（BVd）相比，Blenrep聯(lián)合BVd療法的中位PFS幾乎增加了兩倍（36.6個(gè)月vs 13.4個(gè)月），該聯(lián)合療法還將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%，三年生存率為74%，對(duì)照組為60%。

在DREAMM-8試驗(yàn)中，Blenrep聯(lián)合泊馬度胺加地塞米松（BPd），對(duì)比硼替佐米聯(lián)合BPd，在近21.8個(gè)月中位隨訪中，Blenrep聯(lián)合治療組的中位PFS（未達(dá)到）優(yōu)于對(duì)照組（12.7個(gè)月）。

安全性方面，眼部不良反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療中斷的發(fā)生率在兩項(xiàng)研究中均低于9%，這些眼部毒性通?？赏ㄟ^延長輸注間隔時(shí)間和減少劑量來解決和管理。

同時(shí)，在DREAMM-7試驗(yàn)中，發(fā)生率超過30%的不良事件還包括血小板減少癥（87%）和腹瀉（32%）；DREAMM-7試驗(yàn)中，中性粒細(xì)胞減少癥（63%）、血小板減少癥（55%）和COVID-19（37%）是發(fā)生率超過30%的不良事件。

憑借這兩項(xiàng)頭對(duì)頭擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法的數(shù)據(jù)，Blenrep不僅重獲英國批準(zhǔn)，更向美國、中國等14個(gè)市場遞交了上市申請(qǐng)。FDA的最終決定預(yù)計(jì)將于2025年7月23日揭曉。

二、GSK的野心

整體來看，GSK的整個(gè)復(fù)活計(jì)劃無疑是成功的。

在Blenrep單藥治療失敗后，GSK并未放棄Blenrep，而是轉(zhuǎn)向聯(lián)合用藥的探索。這也充分說明了一點(diǎn)：研發(fā)（Research&Development）環(huán)節(jié)，R和D是密不可分的。而Blenrep重生背后就離不開D環(huán)節(jié)。

研究是設(shè)計(jì)出一款更優(yōu)秀的分子，而開發(fā)則是如何通過藥物機(jī)制研究，制定差異化開發(fā)策略，率先拓展更多有價(jià)值的適應(yīng)癥，以此改寫甚至定義某一疾病治療秩序，成為臨床未滿足需求的解。Blenrep如今能夠“死而復(fù)生”，也很大程度上得益于“D”。

連續(xù)兩次關(guān)鍵試驗(yàn)勝利也點(diǎn)燃了GSK的信心，即Blenrep可以達(dá)到超過30億英鎊的峰值銷售額。

GSK首席商務(wù)官Luke Miels對(duì)媒體表示，這一峰值主要是基于FDA對(duì)Blenrep在二線多發(fā)性骨髓瘤的潛在批準(zhǔn)。

這并非沒有可能。

多發(fā)性骨髓瘤在美國是一個(gè)重要且持久的健康問題，預(yù)計(jì)到2024年將診斷出超過3.5萬例病例。以強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗為例，2024年其全球銷售額超116億美元，其中美國市場貢獻(xiàn)了65.9億美元。

一旦在美國獲批上市，Blenrep等于已經(jīng)一只腳邁入了重磅炸彈陣營。畢竟，當(dāng)年僅獲批末線療法，上市后第一個(gè)完整年度，Blenrep銷售額就超過了1.2億美元。

當(dāng)然，機(jī)會(huì)總是與挑戰(zhàn)并存。在r/rMM賽道，目前已有兩款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品成功從4線躍至2線，還有兩款靶向BCMA的雙抗產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)用于治療r/rMM。

華盛頓大學(xué)血液腫瘤科助理教授Rahul Banerjee博士指出，目前最大的未解問題是Blenrep的最終定位。

同時(shí)他指出，適合CAR- T的患者與適合雙抗治療的患者是兩個(gè)完全不同的群體，不存在治療順序的問題。如果患者適合接受CAR- T治療，應(yīng)優(yōu)先選擇；如果他們無法接受CAR- T治療，但適合雙抗治療，則應(yīng)選擇雙抗。而對(duì)于那些因年齡、身體虛弱或缺乏護(hù)理支持而無法接受上述兩種治療的患者，Blenrep可能是最佳選擇。

GSK的想法則是重新定義r/rMM的治療，這指向一個(gè)更為遠(yuǎn)大的目標(biāo)，那就是取代強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗。

在DREAMM-7、DREAMM-8試驗(yàn)成功后，GSK決定乘勝追擊，進(jìn)攻一線療法，于2024年11月啟動(dòng)了DREAMM-10研究，將Blenrep聯(lián)合來那度胺和地塞米松對(duì)陣達(dá)雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松這一黃金方案。

GSK信心十足，“在那里，我們只需要制定劑量和給藥周期設(shè)計(jì)”，Luke Miels表示。

GSK的信心，源于Blenrep顯著的療效優(yōu)勢。只不過，商業(yè)世界的規(guī)則有時(shí)遠(yuǎn)比臨床試驗(yàn)復(fù)雜。

那么，療效能否橫掃一切？

三、療效能否橫掃一切

在多發(fā)性骨髓瘤霸主強(qiáng)生的運(yùn)作下，達(dá)雷妥尤已經(jīng)邁入了百億美金俱樂部。

作為全球首個(gè)靶向CD38的藥物，達(dá)雷妥尤單抗雖仍無法治愈多發(fā)性骨髓瘤，但能夠顯著延長患者的生命。針對(duì)所有療法都已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的患者，達(dá)雷妥尤單抗能夠達(dá)到42.8%的客觀緩解率，也就是說，其對(duì)幾乎一半的患者都有效。

在末線療法獲批之后，達(dá)雷妥尤單抗僅用4年時(shí)間，便在美國完成了末線治療至一線治療的跨越。

與此同時(shí)，達(dá)雷妥尤單抗還推出了皮下注射劑型，這進(jìn)一步打開了其天花板，使其在沖擊百億美金的同時(shí)仍保持著近20%的高增速。

盡管我們見過太多me better產(chǎn)品后來居上的成功案例，但是對(duì)Blenrep來說，與這樣的“霸主”打擂臺(tái)，療效能否橫掃一切？

或許我們可以先看一看DS-8201與T-DM1的案例。

DS-8201的療效想必?zé)o人會(huì)置喙，自2019年上市以來，一路過關(guān)斬將。日前，DS-8201還聯(lián)合帕妥珠單抗，頭對(duì)頭擊敗了HER2陽性乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)療法THP。

而相比T-DM1，DS-8201的效果甚至堪稱碾壓。在DESTINY-Breast03臨床試驗(yàn)中，在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇烷類藥物治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，與T-DM1相比，DS-8201可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)36%。

在次要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期這一指標(biāo)上， DS-8201無進(jìn)展生存期長達(dá)28.8個(gè)月，而T-DM1的無進(jìn)展生存期僅為6.8個(gè)月。

頭對(duì)頭被擊敗后，市場對(duì)T-DM1的預(yù)期也愈發(fā)悲觀。不過，從現(xiàn)實(shí)表現(xiàn)來看，T-DM1要比預(yù)期中能打很多。

根據(jù)第一三共2024年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，在HER2陽性晚期乳腺癌的二三線治療、低HER2晚期乳腺癌和泛癌種的三項(xiàng)適應(yīng)，DS-8201在美國的環(huán)比增長率分別為9.5%、9.4%和8.9%。

這樣的增速并不算很高。市場份額方面，在二三線晚期乳腺癌的治療中，DS-8201相對(duì)于羅氏HER2 ADC藥物T-DM1的市占率，自2019年上市以來的40%，僅提升到目前的不到60%，并且過去12月一直在55%-60%的區(qū)間波動(dòng)維持。

看起來，T-DM1雖然輸了療效，但是憑借先發(fā)優(yōu)勢、醫(yī)保準(zhǔn)入及醫(yī)生長期教育構(gòu)筑的“護(hù)城河”，依然占據(jù)約40%的市場份額，地位相對(duì)穩(wěn)固。作為乳腺癌領(lǐng)域的老霸主，羅氏的實(shí)力依然不容小覷。

這也暴露出一個(gè)核心矛盾：在HER2高表達(dá)這一相對(duì)成熟的市場，后來者單純依靠優(yōu)越療效，已經(jīng)很難輕松突破先行者根深蒂固的商業(yè)壁壘。

這可能同樣適用于多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域。自2003年硼替佐米上市，2008年全球銷售額超過10億美元，強(qiáng)生開始圍繞多發(fā)性骨髓瘤深入布局，基于自身臨床、商業(yè)化優(yōu)勢，不斷引進(jìn)、擴(kuò)大多發(fā)性骨髓瘤的產(chǎn)品組合，持續(xù)拓寬自身的護(hù)城河。

對(duì)GSK來說，Blenrep的挑戰(zhàn)不僅在于證明療效，更在于如何打破強(qiáng)生構(gòu)筑的多發(fā)性骨髓瘤生態(tài)體系——從臨床指南的滲透到醫(yī)患認(rèn)知的塑造，每一步都需精心布局與時(shí)間的驗(yàn)證。

Blenrep膨脹與否，尚未可知。但可以肯定的是，這場戰(zhàn)役將重塑市場對(duì)ADC，關(guān)于血液瘤的想象力。

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