藥物“閃送”，療效必達！
近日，北京航空航天大學(xué)
生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院常凌乾團隊
與合作者研發(fā)一種
柔性可植入式電子貼片（NanoFLUID）
相關(guān)成果于2025年4月30日
發(fā)表于《Nature》雜志
內(nèi)臟器官疾病的精準(zhǔn)治療，依賴于高效藥物遞送方法。然而，現(xiàn)有的藥物遞送范式面臨兩大挑戰(zhàn)：首先，傳統(tǒng)的口服或者靜脈給藥方式效率有限，藥物在全身循環(huán)中容易"迷路"，難以精準(zhǔn)到達病灶部位，并產(chǎn)生對其它器官損傷的風(fēng)險。其次，大分子藥物，如基因藥物，很難穿過細胞膜天然屏障?！?strong>按照常規(guī)的給藥方式，相當(dāng)于吃100塊錢的藥，可能只有1塊錢的藥能真正到達病灶區(qū)域進行有效治療，99塊錢的藥物成分都在循環(huán)過程中被無效代謝掉了。”北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院常凌乾教授生動地解釋道。因此，開發(fā)精準(zhǔn)、安全、高效的靶向器官藥物遞送技術(shù)，是提高臨床治療效果的核心要務(wù)。
為解決這一問題，近日，常凌乾團隊聯(lián)合北京大學(xué)、香港城市大學(xué)、美國伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校（UIUC）、西北工業(yè)大學(xué)等研究者，報道了一種柔性可植入式電子貼片（NanoFLUID），融合了柔性電子、微納加工等前沿技術(shù)，具有無線控制、極致輕薄和易貼附特點，可以像創(chuàng)可貼一樣貼在生物體器官上，將藥物精準(zhǔn)送達靶器官部位和細胞內(nèi)部。相關(guān)成果以“A battery-free nanofluidic intracellular delivery patch for internal organs”為題，發(fā)表于國際頂級期刊《Nature》。
第一作者：北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院尹德東博士、北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院蔣欣然（博士生）等
通訊作者：北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院常凌乾教授
第一單位：北京航空航天大學(xué)
該生物電子芯片結(jié)構(gòu)，基于常凌乾團隊標(biāo)簽技術(shù)——納米電穿孔，通過結(jié)合柔性電子材料，形成5層微納結(jié)構(gòu)電子貼片，中間層為藥倉，可直接附著在器官表面。其獨特的“納米孔-微通道-微電極”的3D結(jié)構(gòu)，可實現(xiàn)低電壓下細胞膜安全穿孔，同時，巧妙利用納米孔道內(nèi)形成的超高電場強度，將藥物分子遞送速度提升了上萬倍（對比傳統(tǒng)的電遞送方法）。無源供電模塊保證了貼片在植入內(nèi)臟器官后的實時可控打開細胞膜“通道”，將大分子或基因藥物分子以高于傳統(tǒng)遞送速度安全、快速高效送入目標(biāo)細胞內(nèi)（圖1）。NanoFLUID還可以通過調(diào)控電參數(shù)，精準(zhǔn)地以微米和微克為單位控制藥物進入器官的深度及劑量。
“初期納米電穿孔這個技術(shù)只能用在體外細胞上，而一個器件要想植入體內(nèi)的話，它一定要具有輕、薄、能夠裝載藥物還能產(chǎn)生電場這幾個核心特征?！背Ａ枨寡?，NanoFLUID的靈感一方面來源于納米電穿孔這一課題組的標(biāo)簽式技術(shù)，另一方面則來源于和柔性電子領(lǐng)域?qū)＜业慕涣鳎趯W(xué)術(shù)交流中，科研團隊逐漸找到了如何將納米電穿孔加載在微型器件上面的方法。
圖1. NanoFLUID實現(xiàn)內(nèi)臟器官精準(zhǔn)給藥
為了探究電子貼片遞送藥物的治療效果，研究團隊建立了小鼠急性創(chuàng)傷性肝損傷模型，驗證了貼片在肝臟創(chuàng)傷治療中的療效。與傳統(tǒng)縫合、電灼或水凝膠止血方法相比，貼片實現(xiàn)創(chuàng)口即時止血（貼片治療組7天存活率100%，而對照組死亡率40%）。此外，通過遞送表皮生長因子基因（Egf）顯著促進肝細胞再生，使肝功能指標(biāo)（ALT/AST）在7天內(nèi)完全恢復(fù)正常。病理學(xué)分析還顯示，貼片治療組肝臟損傷部位恢復(fù)平滑完整，無炎癥浸潤和纖維化形成（纖維化面積減少80%），遠優(yōu)于其他治療組。這種創(chuàng)新的“機械封閉+藥物治療”雙模式，解決了傳統(tǒng)止血方法易導(dǎo)致肝功能損傷的難題，為內(nèi)臟器官急性創(chuàng)傷救治提供了兼具高效性和安全性的全新治療方案，展現(xiàn)出顯著的臨床轉(zhuǎn)化價值（圖2）。
圖2. NanoFLUID實現(xiàn)急性創(chuàng)傷性肝損傷高效修復(fù)
為進一步論證電子貼片的遞送能力，研究團隊利用貼片系統(tǒng)，建立了乳腺癌轉(zhuǎn)移驅(qū)動基因的高效篩選平臺。通過將TCGA數(shù)據(jù)庫中篩選出的50個與乳腺癌轉(zhuǎn)移預(yù)后最相關(guān)的候選基因構(gòu)建成基因文庫，并利用貼片精準(zhǔn)遞送至小鼠乳腺組織，研究人員首次實現(xiàn)了在體水平的高通量基因篩選。實驗結(jié)果分析鑒定出11個在轉(zhuǎn)移灶中顯著富集的候選基因，其中DUS2基因表現(xiàn)出最突出的富集特征（表達量達4030 TPM）。功能分析證實，DUS2過表達顯著促進腫瘤細胞的蛋白質(zhì)合成能力和轉(zhuǎn)移潛能，敲降DUS2則可有效抑制轉(zhuǎn)移進程。蛋白質(zhì)組學(xué)分析進一步揭示DUS2因子可能通過調(diào)控76個下游靶基因的表達，激活了包括細胞遷移、粘附等在內(nèi)的多個轉(zhuǎn)移相關(guān)通路。該研究為乳腺癌轉(zhuǎn)移機制研究提供了重要工具和新靶點（圖3）。
圖3. 基于NanoFLUID的乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因高通量篩選
NanoFLUID代表了一項具有范式革新意義的生物電子學(xué)突破，為內(nèi)臟器官靶向治療開辟了新途徑：首先，無源無線設(shè)計實現(xiàn)了對深部器官的精準(zhǔn)干預(yù)；其次，突破傳統(tǒng)給藥方式的細胞膜屏障限制，顯著提升藥物遞送的時效性；此外，該平臺技術(shù)具有極強的拓展性，既能針對癌癥、創(chuàng)傷等重大疾病開發(fā)新型治療方案，又可作為研究工具推動基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)。
該技術(shù)目前已在北航實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，應(yīng)用在在醫(yī)學(xué)美容、皮膚創(chuàng)傷修復(fù)等領(lǐng)域，孵化了基于納米電穿孔的無創(chuàng)Ultra-NEP透皮導(dǎo)入儀（圖4），實現(xiàn)高效藥物遞送。
圖4. 基于NanoFLUID的技術(shù)轉(zhuǎn)化：Ultra-NEP透皮導(dǎo)入儀
從2017年就開始研究這一課題，“堅持”是常凌乾講述科研過程中提到的高頻詞?！皬?2019 年正式啟動項目，到 2022 年投稿，在項目實施過程中，器件的整體設(shè)計和加工工藝，隨著生物體內(nèi)應(yīng)用場景的增加在不斷地更新和完善。從 2022 年投稿到 2025 年接收，又歷經(jīng)兩年多的修稿，這項成果才得以發(fā)表?！?常凌乾回憶起來，感慨萬千。器件加工難度極大，載藥倉既要小巧，又要能裝夠量藥物，還要和無源電場模塊完美連接。團隊嘗試了很多種方案，最終選擇在載藥倉里加入多個微柱，形成微流道，利用虹吸效應(yīng)，讓藥物能快速裝進和排出。
更讓常凌乾印象深刻的是初次投稿《Nature》后收到的審稿意見達40多條，審稿人對器件的安全性、控制精度和使用場景等提出了疑問?！爱?dāng)時有個審稿人針對臨床提出意見，覺得吃藥打點滴沒創(chuàng)傷，為什么要動手術(shù)把貼片植入器官？” 于是，科研團隊做了大量實驗來論證貼片在很多場景下都具有獨特優(yōu)勢。比如在內(nèi)臟器官損傷修復(fù)時，臨床一般都需要進行外科手術(shù)縫合或電灼，速度慢、治療效果也不理想，貼片能大幅加快治療速度和效率；在腫瘤治療里，有些器官上布滿了彌散式小腫瘤，無法通過手術(shù)切除，只能靠化療或放療，而貼片可以直接貼在器官上，進行原位藥物導(dǎo)入，治療效果和安全性都比放療、化療好得多。就這樣，他們通過做大量的實驗和充分論證，寫了近250頁的補充內(nèi)容，將審稿人的顧慮一一打消。
面向未來，常凌乾透露，團隊正在研究可降解材料，以便貼片在使用后可自行降解。此外，團隊還致力于提高貼片與復(fù)雜器官表面的貼合度，以及開發(fā)無創(chuàng)植入方式，如利用微型機器人或微導(dǎo)管對貼片進行精準(zhǔn)導(dǎo)航到目標(biāo)位置。
“這項成果是一個非常典型的醫(yī)工交叉的成果，它涉及到了細胞生物學(xué)、基因工程、電子、力學(xué)、微納加工和材料學(xué)等學(xué)科，體現(xiàn)了北航的現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)科群逐漸地向多學(xué)科有機融合的發(fā)展趨勢?！闭劶绊椖亢涂蒲薪?jīng)驗，常凌乾感觸頗深：“做科研，一定要沉得住氣，去做那些能真正解決難題的研究。要敢于逆向思維，仔細琢磨領(lǐng)域內(nèi)那些一直沒被解決的核心問題。只要堅持，就一定能取得勝利?！?/p>
一起認(rèn)識優(yōu)秀的北航作者
第一作者
尹德東
北京航空航天大學(xué)
生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院
客座研究員
現(xiàn)為北航生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院客座研究員，合作導(dǎo)師：常凌乾教授。博士畢業(yè)于中國科學(xué)院大學(xué)，國家衛(wèi)生健康委科研所助理研究員。主要研究方向包括細胞生物學(xué)、生物芯片和納米電穿孔，近五年發(fā)表SCI論文10余篇，如Nature, Nature Electronics, Advanced Material, ACS Nano等。
蔣欣然
北京航空航天大學(xué)
生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院
博士生
碩士畢業(yè)于康奈爾大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院藥理系，研究方向為在體藥物遞送系統(tǒng)。已發(fā)表SCI論文10余篇，如Nature, Nature Electronics, Advanced Materials等。
通訊作者
常凌乾
北京航空航天大學(xué)
生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院教授
大數(shù)據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)療
工信部重點實驗室主任
博士畢業(yè)于美國俄亥俄州立大學(xué)，曾于美國北德克薩斯大學(xué)擔(dān)任助理教授。研究方向包括細胞生物芯片、納米電穿孔技術(shù)。以通訊作者身份發(fā)表 Nature, Nature Electronics, Nature Photonics, PNAS, Nature Communications, Science Advances等期刊論文80余篇；獲工信部杰出青年、Micro Nano Engineering青年科學(xué)家獎、中國科技新銳人物獎等榮譽。技術(shù)已轉(zhuǎn)化，已完成兩輪融資，申報醫(yī)療器械兩項。
來源：北航
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