2025 年 1 月 14 日，國際頂尖醫(yī)學期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了一篇題為「In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease 」的最新研究成果，該研究通過體內堿基編輯，成功將朊病毒病人源化小鼠模型大腦中的致病朊病毒蛋白減少了 60%，將其壽命延長了 50%，這也是首次證明降低朊病毒蛋白水平可以延長感染了人類朊病毒蛋白的動物的壽命！
圖源：Nature Medicine 期刊官網
這篇文章的通訊作者正是來自 Broad 研究所的 Eric Minikel 與他的妻子 Sonia Vallabh。此前，這對夫婦的故事就曾在科學界引起了轟動。
圖源：innovators under 35
轉行讀博的自救之旅
故事還要從 2009 年說起，正在哈佛法學院攻讀法律職業(yè)文憑的 Sonia Vallabh 迎來了人生的幸福時刻，她與正在麻省理工學院（MIT）攻讀城市規(guī)劃與交通碩士的 Eric Minikel 走入了婚姻殿堂。但僅僅一年之后，一場重大變故徹底改變了這對新人的人生。
2010 年，Sonia Vallabh 目睹了自己 52 歲的母親患上了遺傳性朊病毒病，在接受基因檢測后，Sonia 得知自己同樣攜帶了名為 PRNPD178N 的致病基因突變，這意味著她自己也很可能也會患上這種朊病毒病，更重要的是，這種致命性疾病通常在 50 歲左右發(fā)病并很快導致死亡，且無藥可醫(yī)。
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不愿坐以待斃的他們，決定放棄當前的工作和學業(yè)，從零開始學習生命科學。兩個人都是徹頭徹尾的生物學小白，想要快速惡補知識，開展科研工作，談何容易？但他們別無選擇。
從 2011 年起，夫婦倆開始修讀生物領域的夜校，之后更是放棄了工作，進入實驗室從最基礎的科研崗位開始干起。
2013 年秋，Eric Minikel 與 Sonia Vallabh 進入了著名的 Broad 研究所攻讀博士，自此，他們的自救之旅終于步入了快車道，并于 2019 年獲得了生物醫(yī)學博士學位。
2019 年 4 月 17 日，夫婦倆完成博士畢業(yè)論文答辯后與導師合影 | 圖源：Twitter
博士畢業(yè)之后，他們夫妻倆在 Broad 研究所建立了實驗室，專注于在他們的有生之年開發(fā)預防和治療朊病毒病的治療方法。
在這幾年時間里，他們相繼在 Nature、Science、PNAS、Neurology、Science Translational Medicine、Nature Medicine 等頂級期刊發(fā)表了多篇高水平研究論文，為朊病毒病的治療帶來了新的希望！
那么，何為朊病毒病呢？
朊病毒病是一種致命的神經退行性疾病，由大腦中的朊病毒蛋白錯誤折疊引起。病例可自發(fā)表現、遺傳或通過傳播獲得（如瘋牛?。?。
雖然目前還沒有有效的治療方法，但在動物模型中，降低大腦中的朊病毒蛋白水平已被證明可以阻止疾病的發(fā)展，而且不良影響極小。
此外，朊病毒蛋白在哺乳動物體內是非必需的，這表明降低其在大腦中的表達是一種可行的治療策略。
圖源：網絡
依托 Broad 研究所雄厚的科研實力，再加上夫婦二人的出眾天賦，他們很快便在朊病毒領域取得了一系列的突破，并發(fā)表了多篇重磅論文。
PubMed 等平臺的檢索結果顯示，夫婦二人自 2011 年起，已經累計發(fā)表了 60 余篇學術論文！
圖源：PubMed
·2016 年，夫婦倆攜手在 Science 子刊發(fā)表論文，研究發(fā)現一些 PRNP 基因突變的朊病毒病發(fā)病率非常低，證明了朊病毒蛋白表達是可以被抑制的；
·2019 年，夫婦倆在 PNAS 發(fā)表了一篇方法學的文章，報道了一種在腦脊液中檢測朊病毒治療藥物功效的方法，為臨床提供了一種很好的藥效評估手段；
·2019 年，Eric Minikel 還在 Neurology 發(fā)表文章，為遺傳性朊病毒病的預防性臨床試驗制定出了詳細的計劃 ……
圖源：PNAS 期刊官網
而真正為他們帶來希望的是 2020 年 8 月發(fā)表在 Nucleic Acids Research 上的一篇文章，他們發(fā)現反義寡核苷酸（ASO）能夠將朊病毒病小鼠的發(fā)病終點推遲 100% 以上，并顯著提高 PRNP 突變小鼠的存活時間。
圖源：Nucleic Acids Research 期刊官網
反義寡核苷酸片段的入藥潛力非常巨大，經過一些特殊的修飾、改造，它們能夠輕松進入細胞并保持穩(wěn)定。
在此之前，反義寡核苷酸療法就已經得到了市場的認可，例如治療脊髓性肌萎縮癥的諾西那生（Nusinersen）。
目前，夫婦倆已經與罕見病藥物研發(fā)企業(yè) Ionis 達成合作，找到了能夠在體外降低朊蛋白水平的候選藥物 ION716 等，可能對朊蛋白病有效。
此后，他們又相繼在 Science 和 Nature Medicine 等期刊發(fā)表了一系列的研究：
2024 年 6 月，他們在 Science 期刊發(fā)表了題為「Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor」的研究論文。
設計了一種緊湊的、無蛋白酶組分的表觀基因編輯器 ——CHARM（組蛋白尾部偶聯實現甲基轉移酶的自抑制釋放），首次完成了腺相關病毒（AAV）介導的表觀遺傳編輯器的遞送，可以有效治療朊病毒疾病以及其他涉及有毒蛋白質聚集體積累的神經退行性疾病，并且不會改變 DNA 序列。
因此，CHARM 也代表了一種全新的、基于表觀遺傳干預的治療方式，可廣泛應用于由不需要的蛋白質的毒性積聚引起的一系列疾病。
圖源：Science 期刊官網
也許在不久的將來，Sonia Vallabh 真的可以等到成功自救的那一天。通過學習的知識，能夠將自己從絕癥的邊緣拉回來，或許這就是科學研究的魅力所在吧！
2017 年 7 月 23 日，借助體外生殖和胚胎篩查技術，索尼婭的小家庭迎來了一位新成員，令人欣慰的是，她沒有攜帶致病基因。
Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 和他們的女兒，右圖女兒手中拿著的是外婆卡姆尼的照片（圖片來源：Ethan Hill）
除了 Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 的奇跡自救故事之外，還有一位病毒學家通過自我實驗，使用實驗室培養(yǎng)的病毒成功治療了自己的癌癥。對此，Nature 在其官網的頭條進行了相關報道。
圖源：Nature 期刊官網
自己培養(yǎng)病毒，成功治好癌癥還發(fā)了篇 SCI 文章
今年，來自克羅地亞薩格勒布大學（University of Zagreb）的病毒學家貝婭塔 · 哈拉西（Beata Halassy）以通訊作者身份在 JCR 雙一區(qū)期刊《Vaccines》在線發(fā)表題為「An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer（復發(fā)性乳腺癌新輔助溶瘤病毒療法的非常規(guī)病例研究）」的病例報告（Case Report）論文，該研究描述了一位 50 歲的女性病毒學家 —— 貝婭塔如何利用溶瘤病毒療法治療她的局部復發(fā)性乳腺癌。
圖源：網絡
其實，貝婭塔并非溶瘤病毒領域的專家，而是主要從事疫苗研發(fā)、免疫治療的科研工作者。
通過 Researchgate 查看貝婭塔的簡歷發(fā)現，她是一名生物學博士，擔任薩格勒布大學高級科學家，主要從事：病毒性疾病的免疫療法、中毒、康復期和疫苗接種者的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）免疫反應的免疫治療。
圖源：Researchgate 官網
據悉，手術后的病理分析顯示：貝婭塔的免疫系統(tǒng)已被 OVT 激活，能夠攻擊病毒和腫瘤細胞。貝婭塔隨后接受了一年的抗癌藥物治療，目前她已經無癌生存 4 年！
圖源：網絡
還有更多「拿生命做實驗」的先驅科學家
大家可能都聽說過一個名詞叫「賽博格」，是英語 Cyborg 的譯音，意譯為半人半機器的生物，或者稱為電子人、機械人、生化人，指給人的神經系統(tǒng)加上機器配件，人腦進行思考，其他生理部件則機械化。
2019 年，人類史上第一個真正的賽博格（電子人）誕生。它叫彼得 2.0，由一個「外掛大腦」和「機械肉體」所組成。它的本體，是彼得 · 斯科特-摩根時年 64 歲，是一位來自英國的機器人科學家。
2017 年，他被確診患有運動神經元?。∕ND），也就是大家熟知的「漸凍人」，醫(yī)生認為，他活不過兩年。
彼得 2.0，圖源：網絡
不信邪的彼得，利用他對人工智能和機器人技術的了解，對自身進行了改造。他不僅將身上所有因病萎縮的器官，都替換成了機械裝置，還創(chuàng)造出了一個外掛大腦和虛擬形象，幫助自己和外界進行交流。
兩年后，彼得非但沒死，還進化成了彼得 2.0，他的生命形態(tài)得以延續(xù)，甚至「永生」！
彼得和彼得 2.0，圖源：網絡
另外，來自悉尼大學的斯克萊爾教授，在 2023 年前往歐洲參加學術會議時突發(fā)「癲癇」，被緊急送院，腦部核磁共振結果發(fā)現這是膠質母細胞瘤的一種亞型，被稱為「最可怕的腦瘤」 。
通過翻閱教科書、研究臨床試驗，并向全球同事發(fā)送電子郵件，斯克萊爾的搭檔 —— 喬治娜教授為他制定了一個激進的治療方案。
令人慶幸的是，使用免疫藥物后，從斯科萊爾教授頭骨中取出的腫瘤的分析結果顯示，腫瘤中出現了藥物痕跡，證明藥物成功進入了他的大腦，而且免疫細胞也出現了 「爆炸性」的增長！
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如今，斯科萊爾教授的身體已經幾乎恢復到了患癌之前，甚至可以每天進行 15 公里的慢跑。他表示，并不認為自己的腦癌已經得到了完全治愈，但至少一年過去了，仍然沒有復發(fā)，是一件令人開心的事！
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在科學的奇妙世界里，總有一些故事如同夜空中最璀璨的流星，劃破常規(guī)的天際。以上分享的自救案例，向大家展示了科學家們在面對絕癥時的勇氣與創(chuàng)新精神，以及他們在醫(yī)學研究領域的巨大貢獻。
可以說，Sonia Vallabh、貝婭塔、彼得、斯克萊爾都是突破傳統(tǒng)治療、不斷科學創(chuàng)新的先驅，他們都是為了拯救自己而嘗試「拿生命做實驗」，造福人類，而科學的宗旨正是造福人類，也希望屏幕前的各位小伙伴不忘初心、繼續(xù)保持對科研濃厚的興趣和熱愛！
參考資料：
[1] Vallabh SM, Nobuhara CK, Llorens F, et al. Prion protein quantification in human cerebrospinal fluid as a tool for prion disease drug development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 16;116(16):7793-7798. doi: 10.1073/pnas.1901947116.
[2] Neumann EN, Bertozzi TM, Wu E, et al. Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor. Science. 2024 Jun 28;384(6703):ado7082. doi: 10.1126/science.ado7082.
[3] An M, Davis JR, Levy JM, et al. In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease. Nat Med. 2025 Jan 14. doi: 10.1038/s41591-024-03466-w.
[4] Zoe C. This scientist treated her own cancer with viruses she grew in the lab. Nature. 2024 November 8. https://www.nature.com/articles/d41586-024-03647-0
[5] For?i? D, Mr?i? K, Peri?-Balja M, et al. An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer. Vaccines (Basel). 2024 Aug 23;12(9):958. https://www.mdpi.com/2076-393X/12/9/958
[6] Ravli? S, Kurtovi? T, Cvetko Krajinovi? L, et al. What can neutralizing antibodies tell us about the quality of immunity in COVID-19 convalescents and vaccinees? Hum Vaccin Immunother. 2023 Dec 15;19(3):2270310. [7]https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21645515.2023.2270310
題圖來源：圖蟲創(chuàng)意
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