▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
日前，Revolution Medicines公司公布其在研泛RAS抑制劑RMC-6236的最新臨床結(jié)果。分析顯示，在RMC-6236-001臨床1/1b期研究當(dāng)中，RMC-6236單藥作為轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者二線療法時(shí)顯示出顯著療效，支持3期臨床試驗(yàn)RASolute 302的持續(xù)推進(jìn)。此外，該療法用于經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的1/1b期概念驗(yàn)證積極結(jié)果也為預(yù)定于2025年第一季度啟動(dòng)的3期臨床試驗(yàn)RASolve 301提供了有力支持。
致癌RAS蛋白驅(qū)動(dòng)高達(dá)30%的所有人類癌癥，尤其是在PDAC、NSCLC和結(jié)直腸癌（CRC）中最為顯著。PDAC是所有主要癌癥中RAS突變率最高的癌癥，超過90%的患者的腫瘤攜帶RAS突變，而RAS突變是驅(qū)動(dòng)PDAC疾病進(jìn)展的主要因素。在人類癌癥中，RAS G12突變（如G12D、G12V和G12C）為主要的RAS突變種類。然而目前獲批的KRAS靶向療法僅針對(duì)一種特定的KRAS突變，即在GDP結(jié)合（不具活性，OFF）狀態(tài)下的KRASG12C。
RMC-6236抑制與GTP結(jié)合的RAS蛋白（圖片來源：參考資料[3]）
RMC-6236是一款口服、可靶向突變和野生型RAS在GTP結(jié)合（具活性，ON）狀態(tài)下的選擇性抑制劑。
PDAC患者數(shù)據(jù)
RMC-6236-001是一項(xiàng)1/1b期多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增和擴(kuò)展研究，旨在評(píng)估RMC-6236作為單藥治療攜帶RAS突變或野生型RAS晚期實(shí)體瘤患者的安全性、最佳劑量和療效。截至2024年9月30日，共有436名患者入組，其中包含132名NSCLC患者，304名PDAC及其他實(shí)體瘤患者，治療劑量范圍為每日一次10至400毫克。
▲接受RMC-6236單藥治療PDAC患者的總生存率結(jié)果（圖片來源：參考資料[2]）
分析顯示，在76名攜帶RAS突變的PDAC患者中，每日一次300毫克劑量的RMC-6236顯示出良好的耐受性，其安全性與之前報(bào)告的數(shù)據(jù)一致，未觀察到顯著的安全信號(hào)差異。在37名攜帶RAS突變的PDAC患者中，RMC-6236作為二線療法顯示出顯著的抗腫瘤活性：
KRASG12X突變患者（n=22）：中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.8個(gè)月（95% CI：8.5個(gè)月–不可估計(jì)[NE]），中位總生存期（OS）仍不可估計(jì)（95% CI：NE–NE）。
任意RAS突變患者（n=37）：中位PFS為8.5個(gè)月（95% CI：5.9個(gè)月–NE），中位OS仍不可估算（95% CI：8.5個(gè)月–NE）。
6個(gè)月生存率：KRASG12X突變患者為100%，任意RAS突變患者為97%。
客觀緩解率（ORR）：KRASG12X突變患者為36%，任意RAS突變患者為27%。
▲接受RMC-6236單藥治療PDAC患者的ORR結(jié)果（圖片來源：參考資料[2]）
該試驗(yàn)結(jié)果支持進(jìn)行中的RASolute 302隨機(jī)對(duì)照臨床3期研究，該研究比較RMC-6236與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，作為轉(zhuǎn)移性PDAC患者二線療法的效果與安全性。此外，Revolution Medicines計(jì)劃推進(jìn)RMC-6236在轉(zhuǎn)移性PDAC更早治療階段的應(yīng)用。
NSCLC患者數(shù)據(jù)
截至2024年9月30日，最新數(shù)據(jù)涵蓋了124名攜帶RAS突變的經(jīng)治NSCLC患者，這些患者接受了每日一次120至300毫克的RMC-6236治療。在此劑量范圍內(nèi)，RMC-6236展現(xiàn)良好的耐受性。分析顯示，在40名二線或三線NSCLC患者（這些患者既往接受過免疫療法和鉑類化療，但未接受多西他賽）中：
▲接受RMC-6236治療NSCLC患者的PFS結(jié)果（圖片來源：參考資料[2]）
中位 PFS 為 9.8 個(gè)月（ 95% CI ： 6 – 12.3個(gè)月）。
中位OS為17.7個(gè)月（95% CI：13.7個(gè)月–NE）。
ORR為38%。
Revolution Medicines預(yù)計(jì)于2025年第一季度啟動(dòng)隨機(jī)對(duì)照3期研究RASolve 301，比較RMC-6236與多西他賽在經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAS突變NSCLC患者中的療效。
▲接受RMC-6236治療NSCLC患者的總生存期結(jié)果（圖片來源：參考資料[2]）
參考資料：
[1] Revolution Medicines Provides Clinical Updates from its RAS(ON) Inhibitor Portfolio. Retrieved December 2, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/02/2989693/0/en/Revolution-Medicines-Provides-Clinical-Updates-from-its-RAS-ON-Inhibitor-Portfolio.html
[2] Clinical Updates on RAS(ON) Inhibitors: Monotherapy & Combinations. Retrieved December 2, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/34f3d4bd-7563-44a8-8eab-ea087b56919f
[3] RMC-6236: Pancreatic Cancer Update to Support Pivotal Phase 3 Trial. Retrieved July 15, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a
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