編輯丨王多魚
排版丨水成文
時(shí)間是生命現(xiàn)象的基本維度。在約 30 億年的生命演化長河中，膜脂系統(tǒng)協(xié)同環(huán)境演繹了適應(yīng)性變化：從原始細(xì)胞由簡單兩親性分子自組裝形成的半透性膜結(jié)構(gòu)，逐步演化為真核細(xì)胞具有高度選擇性的磷脂雙分子層系統(tǒng)；從變溫生物依賴環(huán)境溫度變化的膜脂相變被動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制，發(fā)展為恒溫生物整合脂代謝網(wǎng)絡(luò)和膜蛋白調(diào)控的精準(zhǔn)溫度適應(yīng)系統(tǒng)；從單細(xì)胞生物作為獨(dú)立代謝單元，進(jìn)化出多細(xì)胞生物基于膜系統(tǒng)的復(fù)雜細(xì)胞間通訊和組織特異性分化機(jī)制。
與單羧酸自組裝的原始脂質(zhì)體相比，雙脂肪酰基結(jié)構(gòu)的磷脂分子能夠形成更穩(wěn)定的囊泡結(jié)構(gòu)，顯著降低膜通透性。這些特性強(qiáng)化了生命單元與外部環(huán)境的界限，成為早期生命形式面臨的重要選擇壓力。
由此引發(fā)一個(gè)重要的科學(xué)思考：正如地球自轉(zhuǎn)公轉(zhuǎn)形成的晝夜節(jié)律對(duì)生命活動(dòng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，磷脂分子在生命進(jìn)化過程中展現(xiàn)的選擇優(yōu)勢(shì)，是否也在生命單元遺傳復(fù)制周期的時(shí)間維度上隱藏著尚未被發(fā)現(xiàn)的基本規(guī)律？
2025 年 4 月 14 日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院葉存奇團(tuán)隊(duì)在Nature Chemical Biology期刊發(fā)表了題為：Temporal oscillation of phospholipids promotes metabolic efficiency 的研究論文。
該研究首次證實(shí)了真核細(xì)胞存在內(nèi)源性磷脂合成節(jié)律，解析了不同甘油磷脂分子的相位特異性振蕩特征，以影響膜流動(dòng)性，并進(jìn)一步闡明了驅(qū)動(dòng)該振蕩節(jié)律的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制。這項(xiàng)研究不僅揭示了細(xì)胞關(guān)鍵物質(zhì)通過自調(diào)控系統(tǒng)影響熵變應(yīng)對(duì)能量代謝的時(shí)間機(jī)制，更為我們理解細(xì)胞節(jié)律、生物膜演化、細(xì)胞對(duì)環(huán)境感受及響應(yīng)機(jī)制提供了全新的視角。
技術(shù)挑戰(zhàn)與突破
細(xì)胞生長過程中磷脂分子的精準(zhǔn)時(shí)序調(diào)控始終是困擾生物學(xué)家的重要科學(xué)謎題。該研究面臨三個(gè)關(guān)鍵性技術(shù)挑戰(zhàn)：
1）磷脂分子存在極高的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性——哺乳動(dòng)物細(xì)胞中含有上萬種磷脂分子，根據(jù)極性頭基差異可分為磷脂酰膽堿（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰絲氨酸（PS）和磷脂酰肌醇（PI）等多個(gè)大類，每類又包含不同鏈長和飽和度的亞型。盡管現(xiàn)代質(zhì)譜技術(shù)的檢測(cè)靈敏度能實(shí)現(xiàn)部分高豐度磷脂的單細(xì)胞檢測(cè)，但仍難以完成全磷脂組的高覆蓋、高精度定量分析。
2）常規(guī)細(xì)胞培養(yǎng)體系存在固有的群體異質(zhì)性，包括細(xì)胞周期不同步、代謝狀態(tài)差異、微環(huán)境不均一性等，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果只能反映群體平均水平。
3）磷脂生物合成途徑對(duì)營養(yǎng)、溫度、酸堿度等環(huán)境因素異常敏感，這些干擾使得研究者難以準(zhǔn)確區(qū)分內(nèi)源性節(jié)律信號(hào)與環(huán)境影響。
研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地選用釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）作為模式生物，通過精密控制的恒化培養(yǎng)系統(tǒng)（Chemostat culture system）實(shí)現(xiàn)了技術(shù)突破。該體系通過穩(wěn)定營養(yǎng)供給、嚴(yán)格維持培養(yǎng)溫度、pH 值等環(huán)境因素，成功建立了細(xì)胞代謝與細(xì)胞周期高度同步化的細(xì)胞群體。酵母細(xì)胞與哺乳動(dòng)物在磷脂代謝通路上具有高度同源性，而酵母磷脂組分相對(duì)簡單，僅包含百余種，主要源于相對(duì)單一的脂肪酸鏈組成及其化學(xué)鍵類型。同時(shí)，酵母模型的同步化培養(yǎng)不僅消除了環(huán)境和異質(zhì)性干擾，還實(shí)現(xiàn)了近似單細(xì)胞水平的研究體系。在此基礎(chǔ)上，基于研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的高靈敏度的精準(zhǔn)定量脂質(zhì)分析技術(shù)，團(tuán)隊(duì)首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)真核細(xì)胞內(nèi)源性磷脂隨細(xì)胞周期的動(dòng)態(tài)變化的精準(zhǔn)解析。
細(xì)胞“隱秘時(shí)鐘”，精準(zhǔn)調(diào)控生命基石——磷脂代謝！
研究團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞分裂與代謝周期同步的系統(tǒng)中觀察到，不同磷脂分子的胞內(nèi)含量呈現(xiàn)出精細(xì)的時(shí)間性波動(dòng)，揭示了其在時(shí)間維度上的系統(tǒng)性分隔。具體而言，作為細(xì)胞中膜系統(tǒng)最主要的磷脂類型，PE 和 PC 表現(xiàn)出獨(dú)特的反相振蕩模式，且各自的振蕩特征不受脂肪酸鏈組成影響（圖1）。與之形成對(duì)比，磷脂PI和PS的豐度振蕩則呈現(xiàn)出顯著的時(shí)間偏移，該偏移與其脂肪酸鏈的鏈長度和不飽和度明顯相關(guān)（圖1）。這種在細(xì)胞代謝周期中表現(xiàn)出的分子特異性差異振蕩規(guī)律與膜物理性質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化高度吻合，提示細(xì)胞可能通過準(zhǔn)確調(diào)控脂質(zhì)代謝的時(shí)序性，在膜結(jié)構(gòu)形成和重組過程中實(shí)現(xiàn)能量代謝的最優(yōu)化。
圖1. 磷脂振蕩周期曲線
進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示，磷脂豐度的節(jié)律性波動(dòng)受到雙重調(diào)控：
其一，磷脂代謝相關(guān)基因的程序性表達(dá)調(diào)控是關(guān)鍵因素。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，PS-PE-PC 的合成代謝通路是維持磷脂周期性振蕩的核心機(jī)制。Henry調(diào)控環(huán)路通過響應(yīng)磷脂酸（PA）豐度振蕩的變化，實(shí)現(xiàn)對(duì)該代謝通路基因表達(dá)的時(shí)間差異性調(diào)控，進(jìn)而維持磷脂合成的精確時(shí)序性。鑒于PA同時(shí)作為磷脂合成的前體和轉(zhuǎn)錄調(diào)控信號(hào)分子的雙重功能，Henry 調(diào)控環(huán)路與 PA 豐度振蕩之間的負(fù)反饋機(jī)制強(qiáng)調(diào)了 PA 在反映磷脂與甘油三酯（TAG）的平衡狀態(tài)以及維持磷脂內(nèi)源性振蕩模式中的重要作用。
其二，借助創(chuàng)新性設(shè)計(jì)的同位素脂質(zhì)追蹤與反向追蹤技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)磷脂 PE 與 PC 細(xì)胞含量的周期性振蕩依賴于 TAG 作為關(guān)鍵的脂質(zhì)存儲(chǔ)庫進(jìn)行生物合成轉(zhuǎn)化，而 PI 與 PS 則主要通過從頭合成途徑進(jìn)行。
圖2. 磷脂時(shí)序性模式圖
綜上所述，研究團(tuán)隊(duì)利用真核單細(xì)胞酵母模型，首次捕捉到了磷脂合成的內(nèi)源性節(jié)律，并提出該節(jié)律能夠整合環(huán)境信號(hào)，從而調(diào)控磷脂合成的時(shí)間進(jìn)程，最終優(yōu)化細(xì)胞的代謝效率。這一新型代謝節(jié)律的闡明，為深入理解細(xì)胞代謝與生物能量狀態(tài)、膜生物學(xué)、細(xì)胞器生物學(xué)以及細(xì)胞分裂生長之間的相互關(guān)系提供了全新的研究視角。
浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院博士研究生楊森、王遠(yuǎn)為論文共同第一作者，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院研究員葉存奇為通訊作者。博士研究生黃思思、張潼、浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院研究員蔣超、資深研究員徐平龍為該研究提供了重要支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-025-01885-5
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