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鐵死亡（Ferroptosis）是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的程序性細胞死亡方式，在癌癥、組織損傷、神經(jīng)退行性疾病等多種病理狀態(tài)中扮演關(guān)鍵角色。由于其機制獨立于傳統(tǒng)的凋亡通路，鐵死亡被認為是治療凋亡抗性腫瘤的潛在新策略。然而，如何精確調(diào)控這一過程，仍是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究中的重大挑戰(zhàn)。

2025年4月14日，美國西南醫(yī)學(xué)中心的唐道林博士、康睿博士及法國科學(xué)院的Guido Kroemer博士合作在Cell Metabolism上發(fā)表了文章“Cytosolic cytochrome c represses ferroptosis”。該研究首次發(fā)現(xiàn)細胞質(zhì)中的細胞色素C（CYCS）具有抑制鐵死亡的功能，挑戰(zhàn)了CYCS在細胞死亡中作為促凋亡因子的傳統(tǒng)認知。

CYCS長期以來被視為線粒體呼吸鏈中的電子傳遞蛋白，亦是凋亡啟動的重要因子。當(dāng)線粒體膜通透性增強時，CYCS釋放至胞質(zhì)，與APAF1和caspase-9形成“凋亡小體”，進而激活下游凋亡通路。然而本研究發(fā)現(xiàn)，在鐵死亡誘導(dǎo)條件下，CYCS并不引發(fā)凋亡，而是在胞質(zhì)中與磷脂酶INPP4A結(jié)合，形成一種全新的功能復(fù)合物。該CYCS-INPP4A復(fù)合物可增強INPP4A酶活性，促進磷脂酰肌醇-3-磷酸（PtdIns3P）生成，從而抑制脂質(zhì)過氧化和細胞膜破裂，發(fā)揮抗鐵死亡作用。

“這項工作重塑了我們對CYCS生物學(xué)功能的理解，”研究團隊指出，“CYCS在細胞命運調(diào)控中具有雙重角色：在凋亡中充當(dāng)‘執(zhí)行者’，而在鐵死亡中則成為‘保護者’。”

更令人矚目的是，研究團隊通過高通量篩選，鑒定出一種名為10A3的小分子化合物，能夠特異性破壞CYCS與INPP4A之間的相互作用。10A3在體外顯著增強腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性，并在小鼠胰腺癌模型中與鐵死亡誘導(dǎo)劑IKE聯(lián)合使用，顯著抑制腫瘤進展、延長生存期，并增強腫瘤特異性CD8+T細胞的免疫應(yīng)答，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤潛力。

研究還深入探討了CYCS調(diào)控脂質(zhì)代謝、線粒體轉(zhuǎn)位及膜穩(wěn)定性的機制。通過突變體分析證實，只有具備與INPP4A結(jié)合能力的CYCS才能有效抑制鐵死亡。此外，細胞膜保護實驗表明，缺乏CYCS或INPP4A的細胞更易形成小孔隙，提示CYCS-INPP4A復(fù)合物在維持膜完整性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

該發(fā)現(xiàn)不僅擴展了人們對細胞死亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，也為開發(fā)更精準(zhǔn)、更具免疫活性的抗癌藥物提供了新靶點。相較于直接靶向GPX4等抗氧化酶的策略，10A3通過解除CYCS介導(dǎo)的“保護機制”增強鐵死亡，可能在不抑制免疫細胞功能的前提下，實現(xiàn)更強的抗腫瘤效應(yīng)。

研究團隊認為，未來若能進一步闡明CYCS與其他胞質(zhì)蛋白的互作網(wǎng)絡(luò)，有望發(fā)現(xiàn)更多調(diào)控細胞命運的關(guān)鍵分子，為癌癥治療開辟新方向。