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【導(dǎo)讀】RBR E3 泛素連接酶 ARIH1 已被證實(shí)可發(fā)生特異性泛素化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期。然而，關(guān)于 ARIH1 如何影響癌癥發(fā)展的認(rèn)識(shí)還很有限。

4月26日，南京醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“The E3 Ubiquitin Ligase ARIH1 Facilitates Colorectal Cancer Progression by Promoting Oxidative Phosphorylation via the Mitochondrial Translocation of K63-Linked Ubiquitinated PHB1”，這項(xiàng)研究揭示，ARIH1 在結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。臨床上，ARIH1 水平升高與 CRC 預(yù)后不良相關(guān)。綜上，這些發(fā)現(xiàn)表明 ARIH1 介導(dǎo)的 PHB1 的 K63 連接泛素化在維持線粒體動(dòng)力學(xué)和 OXPHOS 方面發(fā)揮著作用，提示其可能作為 CRC 的診斷生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501017

背景知識(shí)

2022 年，結(jié)直腸癌（CRC）新發(fā)病例約 190 萬例，相關(guān)死亡病例約 9 萬例，仍是全球最常見的惡性腫瘤之一。盡管出現(xiàn)了靶向治療和免疫治療等新型療法，但晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后仍不樂觀。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因，導(dǎo)致這些患者的 5 年生存率低于 20%。因此，探究結(jié)直腸癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的基本機(jī)制，并探索有前景的生物標(biāo)志物以指導(dǎo)臨床診斷和改善治療至關(guān)重要。

PHB1是抑制素家族的一員，在包括線粒體、細(xì)胞核和細(xì)胞膜在內(nèi)的多種細(xì)胞區(qū)室中廣泛分布，其定位取決于其翻譯后修飾（PTMs）。值得注意的是，PHB1 的功能因其亞細(xì)胞定位的不同而多樣。在線粒體中，PHB1 位于內(nèi)膜，通過穩(wěn)定OPA1和DRP1來調(diào)節(jié)線粒體融合與分裂。此外，PHB1 還通過調(diào)節(jié)氧化磷酸化（OXPHOS）復(fù)合物的穩(wěn)定性來調(diào)控 OXPHOS 活性和促進(jìn)線粒體呼吸。然而，PHB1 在結(jié)直腸癌（CRC）中的分子調(diào)控機(jī)制尚未完全明了。

ARIH1 保持線粒體動(dòng)力學(xué)并增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化活性

研究人員對(duì) ARIH1 過表達(dá)細(xì)胞和對(duì)照細(xì)胞進(jìn)行了總 RNA 測(cè)序，并鑒定出差異表達(dá)基因（DEGs），以評(píng)估 ARIH1 調(diào)控結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)展的機(jī)制。研究人員推測(cè) ARIH1 可能通過調(diào)節(jié)線粒體功能影響結(jié)直腸癌的進(jìn)展。

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員首先進(jìn)行了高分辨率電子顯微鏡檢查，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，shARIH1 組的線粒體結(jié)構(gòu)更長(zhǎng)更細(xì)，而 ARIH1-oe 細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)則比對(duì)照細(xì)胞更短更寬。根據(jù)分析，與對(duì)照細(xì)胞相比，ARIH1-oe 細(xì)胞的線粒體膜電位升高，而 shARIH1 處理的細(xì)胞線粒體膜電位降低，這表明這些細(xì)胞的線粒體穩(wěn)定性下降。

研究人員還通過 WB 分析了線粒體融合和分裂標(biāo)志物的表達(dá)情況。在 shARIH1 轉(zhuǎn)染細(xì)胞中，研究人員觀察到 OPA1 發(fā)生了相反的變化，且 MFN1 和 FIS1 的表達(dá)顯著降低，這表明線粒體融合和分裂的分子機(jī)制受到了損害。

此外，研究人員還對(duì)線粒體的氧化呼吸功能進(jìn)行了評(píng)估。通過線粒體壓力測(cè)試，研究人員發(fā)現(xiàn) SW480 ARIH1-oe 細(xì)胞系的氧消耗率（OCR）有所增加。相反，ARIH1 敲低的 DLD-1 和 HCT116 細(xì)胞的 OCR 則有所下降。同樣，SW480 細(xì)胞的基礎(chǔ)呼吸、最大呼吸和 ATP 生成顯著增加，而 DLD-1 和 HCT116 細(xì)胞則顯著減少。在對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后，研究人員得出了相同的結(jié)論。因此，ARIH1 通過促進(jìn)線粒體融合與分裂，以及促進(jìn)線粒體呼吸和氧化磷酸化來維持線粒體的穩(wěn)定性。

ARIH1 保持了線粒體動(dòng)力學(xué)，并增強(qiáng)了線粒體氧化磷酸化活性

結(jié)論

研究人員證明了 ARIH1 過表達(dá)與結(jié)直腸癌（CRC）預(yù)后不良相關(guān)。ARIH1 通過調(diào)節(jié)線粒體融合與分裂以維持穩(wěn)定性，并促進(jìn)線粒體呼吸和氧化磷酸化，在促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果可能為結(jié)直腸癌的診斷以及結(jié)直腸癌治療的合理藥物靶點(diǎn)的確定提供新的見解。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501017

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