前言
肝臟是進展期結(jié)直腸癌患者最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位。早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移并進行根治性切除，可以有效改善患者的預(yù)后。另外，初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，在接受轉(zhuǎn)化治療后有可能達到更加理想的疾病狀態(tài)。本期我們分享一例乙狀結(jié)腸癌伴肝和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，通過采用西妥昔單抗聯(lián)合化療方案（含左亞葉酸鈉），最終實現(xiàn)病灶縮小和疾病穩(wěn)定的病例。希望通過本期病例分享，能為臨床實踐帶來更多啟示與思考。
患者病例
基本情況
患者男性，53歲。
主訴：2021年9月，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位，間斷便中帶血三月”就診我科，無明顯消瘦，大便間斷帶血，量不多，大便性狀無明顯改變，無腹痛，飲食正常。
既往史：有腸癌家族史，其父曾患有直腸癌已離世，有痔瘡病史。
輔助檢查
2021年9月2日，上腹部增強磁共振（普美顯）顯示，1.肝右葉異常信號灶，考慮：惡性腫瘤；2.肝右葉近膈頂處異常信號灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能。
2021年9月2日，胸腹盆增強CT顯示，1.乙狀結(jié)腸局部腸壁增厚伴強化，考慮Ca可能，其旁軟組織密度灶，考慮轉(zhuǎn)移灶，建議腸鏡檢查；2.肝右葉占位，考慮惡性病變，轉(zhuǎn)移可能大。
2021年9月3日，行腸鏡檢查：乙狀結(jié)腸占位，病理示：（乙狀結(jié)腸，活檢）腺癌。
圖1：腸鏡檢查
免疫組化：MLH1（+），PMS2（+），MSH2（+），MSH6（+），HER-2（0），PD-L1（TPS=0），Ki-67（+，70%）,（乙狀結(jié)腸，活檢）中分化腺癌。
圖2：免疫組化
實驗室檢查（2021年9月2日）：AFP正常，腫瘤指標(biāo)CEA：159 U/ml, CA199：791 U/ml ，血常規(guī) Hb 80g/L；肝功能正常范圍內(nèi)（Child 分級：A級)。
基因檢測（2021年9月10日）：微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）、腫瘤突變負荷（TMB）6個/Mb提示中突變負荷、免疫組化PD-L1 0%陽性、KRAS、NRAS、BRAF、ERBB2、PIK3CA、NTRK1未見突變、生殖系（胚系）基因變異檢測未見致病性基因突變。
臨床診斷
1.乙狀結(jié)腸癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，病理：腺癌
2.肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移癌
分期：cT4aN+M1a IV期/pMMR
治療經(jīng)過
第一次多學(xué)科協(xié)作（MDT）討論
2021年9月7日，我院胃腸腫瘤MDT第一次討論，認為該患者肝右葉轉(zhuǎn)移病灶較大，磁共振提示該病灶壓迫鄰近下腔靜脈，患者原發(fā)病灶目前無明顯梗阻及嚴(yán)重出血癥狀，屬于潛在可切除患者。
治療目標(biāo)：NED（無瘤狀態(tài)）。
治療策略：建議先行轉(zhuǎn)化治療后再考慮手術(shù)治療，患者中年男性，一般情況好，可以考慮高強度的治療方案來達到最大程度的腫瘤退縮。
2021年9月10日-2021年10月25日，行抗EGFR單抗+FOLFOXIRI方案化療四程，具體用藥為：奧沙利鉑（130mg d1）+伊立替康（250mg d1）+5-FU 4.0g、左亞葉酸300mg civ46h+抗EGFR單抗800mg（第二程開始使用）Q2w。
療效評估
2021年11月4日-2021年11月5日復(fù)查，上腹部增強MRI、胸腹盆增強CT提示，原發(fā)灶和肝臟轉(zhuǎn)移均明顯退縮，肝臟s8病灶影像學(xué)未顯示，腫瘤指標(biāo)逐漸恢復(fù)接近正常范圍。
圖3 影像學(xué)檢查
圖4 影像學(xué)檢查
第二次MDT討論
2021年11月5日，我院胃腸腫瘤MDT第二次討論，認為患者四周期靶向聯(lián)合三藥治療后原發(fā)病灶和肝臟轉(zhuǎn)移病灶退縮明顯，患者一般情況良好，可考慮同期切除術(shù)。
肝膽外科認為患者肝臟右后葉退縮明顯，但仍離下腔靜脈較近，可以選擇右半肝切除以達到根治性手術(shù)目的，或者選擇肝葉部分切除，術(shù)后切緣情況不滿意，可以考慮增加放療。
2021年12月2日，全麻下行肝葉部分切除術(shù)+腹腔鏡下結(jié)腸根治性切除術(shù)。肝s8病灶術(shù)中未發(fā)現(xiàn)，手術(shù)順利，術(shù)后出現(xiàn)傷口感染，予換藥、抗炎治療后好轉(zhuǎn)。
術(shù)后病理：（化療后，乙狀結(jié)腸）潰瘍型腺癌，分化II-III級，癌組織浸潤腸漿膜層，神經(jīng)束見癌侵犯，脈管見癌栓。腫瘤部分壞死。殘余腫瘤細胞約占原瘤床60%。根據(jù)AJCC評分標(biāo)準(zhǔn)，符合TRG2（輕度治療反應(yīng)）。切緣陰性。檢出腸旁淋巴結(jié)16枚，其中3枚轉(zhuǎn)移。另見癌結(jié)節(jié)1枚。（ypT4aN1M1a IVA期）。
術(shù)后一月于2022年1月3日、2022年1月4日，行上腹部平掃+增強MRI及胸腹盆平掃+增強CT，未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（NED狀態(tài)）。
第三次MDT討論
2022-01-04，我院胃腸腫瘤MDT第三次討論，認為患者已行原發(fā)病灶和肝臟轉(zhuǎn)移病灶同期手術(shù)，術(shù)后一月復(fù)查CT及MRI未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，考慮患者術(shù)前腫瘤負荷較大，且術(shù)后病理檢出腸旁淋巴結(jié)16枚，其中3枚轉(zhuǎn)移。另見癌結(jié)節(jié)1枚，復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，可考慮術(shù)后予靶向聯(lián)合FOLFOX方案化療八次，圍手術(shù)期共半年12次（有條件的患者術(shù)后可以行ctDNA檢查）。
2022年1月4日-2022年5月12日，行抗EGFR單抗聯(lián)合FOLFOX方案八程，具體用藥：奧沙利鉑130mg d1+5-FU 4.0g 、左亞葉酸300mg civ46h+抗EGFR單抗800mg Q2W。
術(shù)后化療四程后，復(fù)查上腹部平掃+增強MRI及胸腹盆平掃+增強CT未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(NED狀態(tài)）。
術(shù)后化療八程后，復(fù)查上腹部平掃+增強MRI及胸腹盆平掃+增強CT未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(NED狀態(tài)）。
無進展生存期（PFS）9個月。
患者治療期間，頭皮、面部、軀干、前胸及后背皮疹明顯，給予開瑞坦口服、局部予外涂維生素E軟膏、尿素霜、鹵米松等后可緩解。
每次化療后給予G-CSF長效升白針預(yù)防升白細胞治療，用藥后未出現(xiàn)骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)不明顯，整體耐受性良好。
第四次MDT討論
2022年9月10日，我院胃腸腫瘤MDT討論認為患者術(shù)后9月出現(xiàn)肝臟S3新發(fā)一枚病灶小于3cm。治療目標(biāo)：NED，治療策略：可考慮手術(shù)切除或者射頻消融術(shù)。
2022年9月23日，行肝臟S3病灶射頻消融術(shù)。
2022年9月26日，口服卡培他濱 1500mg bid d1-14 Q3W。
2022年10月25日，復(fù)查肝臟普美顯磁共振未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。
2023年1月30日-2023年8月23日期間，復(fù)查肝臟普美顯磁共振、胸腹盆增強CT未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。
目前總生存期（OS）39個月，患者一般情況良好，正常工作、生活。
病例小結(jié)
本例患者被診斷為乙狀結(jié)腸惡性腫瘤，伴肝臟及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)MDT討論，該患者被評估為潛在可切除病例，建議先行轉(zhuǎn)化治療，然后再考慮手術(shù)治療。治療第一階段行抗EGFR單抗+FOLFOXIRI方案化療四程，療效評估顯示原發(fā)灶和肝臟轉(zhuǎn)移均明顯退縮，肝臟s8病灶影像學(xué)未顯示，腫瘤指標(biāo)逐漸恢復(fù)接近正常范圍。2021年12月2日，患者接受了肝葉部分切除術(shù)+腹腔鏡下結(jié)腸根治性切除術(shù)，術(shù)后病理顯示潰瘍型腺癌。術(shù)后給予患者抗EGFR單抗聯(lián)合FOLFOX方案八程，復(fù)查CT及MRI顯示未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(NED狀態(tài)）。2022年9月10日，復(fù)查肝臟普美顯磁共振提示肝臟左外葉S3新增一枚轉(zhuǎn)移灶，隨后于2022年9月23日，行肝臟S3病灶射頻消融術(shù)。2022年9月26日開始口服卡培他濱，2022年10月25日復(fù)查肝臟普美顯磁共振未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。截至目前，患者的OS已達39個月，且持續(xù)獲益中，繼續(xù)定期復(fù)查及隨訪。
總結(jié)與思考
結(jié)直腸癌患者中，肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高。根據(jù)既往文獻報道，約有50%的結(jié)直腸癌患者可能出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的長期生存情況1。然而，如果結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者能夠通過局部治療（如手術(shù)、射頻消融等）達到完全切除或無疾病狀態(tài)，預(yù)后可得到顯著改善。因此，如何選擇最優(yōu)治療方案以實現(xiàn)最大程度的腫瘤退縮，成為臨床亟待解決的關(guān)鍵問題。
近年來，F(xiàn)OCULM2和VOLFI3研究表明，F(xiàn)OLFOXIRI（5-FU/亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康）聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗，可以在RAS/BRAF野生型晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中獲得更高的客觀緩解率和R0切除率。然而，關(guān)注療效的同時，安全性問題也不容忽視。眾所周知，F(xiàn)OLFOXIRI三藥方案是一種治療結(jié)直腸癌的高強度化療方案，具有療效顯著且毒性大的特點。
值得慶幸的是，左亞葉酸鈉（佐愈）的出現(xiàn)，為患者帶來了更好的治療選擇。左亞葉酸/5-FU同時輸注，不僅優(yōu)化了醫(yī)療資源配置，縮短了患者的化療時間，還實現(xiàn)了全程增效，提升了抗腫瘤療效。此外，左亞葉酸鈉也避免了無治療作用的鈣離子對心臟等產(chǎn)生的副作用，臨床安全性更高。本例患者初診為乙狀結(jié)腸癌，伴肝臟及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分期為cT4aN+M1a IV。采用FOLFOXIRI（含注射用左亞葉酸/5-FU同輸療法）+西妥昔單抗治療后，原發(fā)灶和肝臟轉(zhuǎn)移灶均明顯退縮，腫瘤指標(biāo)逐漸恢復(fù)接近正常范圍，肝轉(zhuǎn)移灶由初始不可切除轉(zhuǎn)化為可切除。
在整個診治過程中患者共進行了4次MDT討論，體現(xiàn)了多學(xué)科診療在結(jié)直腸癌特別是肝轉(zhuǎn)移患者診治中的重要性；從本例患者的診治過程也可以看到結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治理念的變遷，該患者初診是在2021年9月，當(dāng)時中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南對潛在可切除左半RAS/BRAF野生型適合強烈治療腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療方案推薦可考慮三藥化療聯(lián)合西妥昔單抗（III級推薦2B類證據(jù)），但隨著TRICE4等研究結(jié)果的報道，目前已不再推薦三藥化療聯(lián)合EGFR單抗的方案。本例患者的診治過程還涉及術(shù)前聯(lián)合了靶向藥物，術(shù)后是否繼續(xù)應(yīng)用靶向藥物的問題，對于這一問題目前仍有爭議，因此是否繼續(xù)使用靶向藥物可能需要綜合考慮腫瘤負荷、復(fù)發(fā)風(fēng)險及術(shù)后MRD檢測等因素?？傊ㄟ^這一病例的回顧與分享，可以對我們今后臨床工作起到舉一反三的指導(dǎo)作用。
最后，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療領(lǐng)域，手術(shù)切除至今仍是實現(xiàn)治愈的最有效方式?；煛邢蛑委熞约盎熉?lián)合靶向治療等全身治療手段的不斷優(yōu)化和廣泛應(yīng)用，再配合消融等局部治療方法的聯(lián)合運用，能夠促使更多原本無法通過手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐隣顟B(tài)，進而顯著改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的整體預(yù)后情況。未來，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療將繼續(xù)朝著更加個性化和聯(lián)合多種治療手段的方向發(fā)展。我們相信，這一進展將使越來越多的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者受益。
專家簡介
- 張玉松 教授 -
蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤中心腹盆部腫瘤科主任
主任醫(yī)師，副教授，博士生導(dǎo)師
美國北海岸大學(xué)訪問學(xué)者
美國MD安德森癌癥中心訪問學(xué)者
中國抗癌協(xié)會靶向治療專業(yè)委員會委員
中國抗癌協(xié)會整體評估專業(yè)委員會委員
中國醫(yī)療保健國際交流促進會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分會委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會委員
江蘇省研究型醫(yī)院學(xué)會靶向治療專業(yè)委員會委員
蘇州市醫(yī)學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會靶向免疫學(xué)組副組長
蘇州市醫(yī)學(xué)會放射腫瘤學(xué)分會委員
- 陶家龍 教授 -
蘇州大學(xué)附屬第?醫(yī)院腫瘤臨床診療中心 主任醫(yī)師
蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸腫瘤MDT秘書
中華結(jié)直腸癌MDT聯(lián)盟蘇州分會委員
蘇州市?腸癌專業(yè)委員會委員
蘇州市腫瘤生物治療學(xué)會委員
蘇州中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會委員
蘇州市腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會委員
蘇州市心身醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)組委員
江蘇省心身醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)組委員
- 馮正陽 教授 -
蘇州大學(xué)，碩士，主治醫(yī)師
蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科
蘇州市抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專委會青委
蘇州市抗癌協(xié)會乳腺癌專委會青委
發(fā)表sci論文數(shù)篇
主持省級課題及院內(nèi)課題各一項，參與省市級重點課題多項
參考文獻：（向上滑動閱覽）
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審校：Robert
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