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耳聾是最常見的出生缺陷之一，其病因復(fù)雜，遺傳因素占主導(dǎo)地位，目前已發(fā)現(xiàn)超過200個耳聾相關(guān)基因。然而，基因型與表型的強(qiáng)異質(zhì)性、跨物種模型的不一致性，以及海量遺傳數(shù)據(jù)的分散性，阻礙了致病機(jī)制解析和臨床診斷效率的提升。如何整合多源數(shù)據(jù)提升基因診斷數(shù)據(jù)解讀能力，成為領(lǐng)域內(nèi)亟待攻克的技術(shù)瓶頸。

為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，四川華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科袁慧軍團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多學(xué)科力量，開發(fā)了全球首個綜合性遺傳性耳聾數(shù)據(jù)庫知識庫——Genetic Deafness Commons（GDC），相關(guān)研究成果于2025年3月16日發(fā)表在Advanced Science，題為GDC: Integration of Multi-Omic and Phenotypic Resources to Unravel the Genetic Pathogenesis of Hearing Loss。GDC整合了51個國際公共數(shù)據(jù)庫及中國CDGC大型耳聾隊(duì)列22,125例患者的數(shù)據(jù)，涵蓋201個耳聾相關(guān)基因、598萬個變異信息，并首次引入小鼠、恒河猴與人類耳蝸的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。通過統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)與可視化界面，GDC為科研與臨床團(tuán)隊(duì)提供了一個集基因查詢、變異注釋及跨物種分析于一體的“一站式”資源服務(wù)平臺。

基于GDC整合的海量數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)取得多項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)：

1. 優(yōu)化ACMG分子診斷框架的循證醫(yī)學(xué)支持體系

基于GDC多組學(xué)數(shù)據(jù)全景解析，系統(tǒng)性為ACMG遺傳性聽力損失指南中24項(xiàng)證據(jù)模型中的17項(xiàng)提供數(shù)據(jù)支撐，顯著增強(qiáng)致病/疑似致病變異判定的證據(jù)強(qiáng)度，為臨床遺傳解讀提供高置信度分子注釋基準(zhǔn)。

2. 構(gòu)建跨物種耳蝸表達(dá)全景圖譜

建立非人靈長類（恒河猴）耳蝸轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫，通過跨物種比較基因組學(xué)（人類-恒河猴-小鼠）鑒定具有保守表達(dá)模式的聽覺功能核心基因網(wǎng)絡(luò)，揭示物種間的轉(zhuǎn)錄調(diào)控共性與特異性，為聽覺系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供精準(zhǔn)模型構(gòu)建策略。

3. 應(yīng)用GDSRF新算法鑒定致病新基因

集成多組學(xué)層面的表達(dá)量、通路拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及表型關(guān)聯(lián)信息，構(gòu)建GDSRF（Gene Discovery via SMOTE-Random Forest）預(yù)測模型，突破傳統(tǒng)動物模型依賴，篩選出18個潛在高置信度HL候選基因，其中TBX2經(jīng)患者隊(duì)列驗(yàn)證，確認(rèn)為全新的耳聾致病基因，彰顯人工智能在疾病遺傳學(xué)領(lǐng)域的變革性潛力。

4. 解析人類-小鼠表型的跨物種差異性

定量解析人類耳聾基因在小鼠模型中的表型缺失現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)35%的基因未能在小鼠中復(fù)現(xiàn)聽力損失，且其表型外顯率與蛋白序列同源性或基因表達(dá)豐度無顯著相關(guān)性。功能富集分析揭示差異基因高度聚焦于離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、RNA聚合酶介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控等關(guān)鍵生物學(xué)通路，提示物種間聽覺功能補(bǔ)償網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性及現(xiàn)有模型體系的局限性。

5. 揭示轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合域新型突變熱點(diǎn)及其分子病理機(jī)制

通過全基因組蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域掃描，在PAX3、SOX10等轉(zhuǎn)錄因子家族中識別6個既往未報道的致病突變富集區(qū)，解析其三維結(jié)構(gòu)構(gòu)象對DNA結(jié)合親和力的影響，提供基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的致病性判定依據(jù)，助力精準(zhǔn)變異解讀體系的優(yōu)化升級。

綜上所述，GDC數(shù)據(jù)庫廣泛匯聚海量公共及自有數(shù)據(jù)，為聽力學(xué)及聾病領(lǐng)域的研究人員提供了寶貴的資源。團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步擴(kuò)展數(shù)據(jù)庫功能，納入更多的耳聾相關(guān)基因和變異位點(diǎn)，增加表觀調(diào)控?cái)?shù)據(jù)、構(gòu)建知識圖譜，并開發(fā)AI驅(qū)動的自動化查詢與挖掘工具。這些進(jìn)展將加速新致病基因的發(fā)現(xiàn)，推動個性化治療方案設(shè)計(jì)，最終實(shí)現(xiàn)“從基因變異到臨床干預(yù)”的閉環(huán)。

依托項(xiàng)目介紹：

CDGC大型耳聾隊(duì)列：袁慧軍教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國內(nèi)聽覺研究領(lǐng)域的 50 多個基礎(chǔ)研究及臨床專業(yè)團(tuán)隊(duì)于 2013年9月成立了“中國遺傳性耳聾基因研究戰(zhàn)略聯(lián)盟”（CDGC），組織開展了全國范圍的大型耳聾隊(duì)列研究，這是迄今為止全球最大規(guī)模的孟德爾遺傳性疾病隊(duì)列研究，為聽力學(xué)與聾病研究提供了不可復(fù)制的寶貴數(shù)據(jù)資源。聯(lián)盟團(tuán)隊(duì)組織采集了覆蓋中國內(nèi)地全部31個省市自治區(qū)、41個民族的24,282例耳聾患者樣本及地域匹配的7,205例正常對照樣本，并完成了所有樣本的基因檢測與診斷工作。

基于耳聾的發(fā)病年齡、病程發(fā)展及相應(yīng)的致病機(jī)制等信息，對鑒定的大量耳聾基因變異的致病性進(jìn)行了分析、判定和審校，為聽力損失相關(guān)基因變異的致病性解讀提供了一個綜合全面的知識參考平臺，可顯著提升耳聾臨床基因診斷效率與準(zhǔn)確率。

GSRD-100KWCH罕見病隊(duì)列：2020年7月，研究團(tuán)隊(duì)在四川大學(xué)華西醫(yī)院啟動了“十萬例中國罕見病患者全基因組測序計(jì)劃（GSRD-100KWCH）”項(xiàng)目，針對臨床各學(xué)科疑難罕見病例及基因診斷未明的耳聾病例開展大規(guī)模的全基因組測序，旨在通過系統(tǒng)性整合大規(guī)?；蚪M學(xué)數(shù)據(jù)，挖掘罕見病新致病變異、基因及分子機(jī)制，推動精準(zhǔn)診斷技術(shù)革新與個體化治療策略優(yōu)化。

截至2025年3月，GSRD-100KWCH項(xiàng)目累計(jì)納入了覆蓋中國32個省市自治區(qū)的35,281例罕見病患者及11,584例自然人群對照的樣本，樣本來自 15個不同的專科，覆蓋339種罕見病，已積累了超過10 PB的測序和初步分析數(shù)據(jù)。此外，課題組通過自建40萬例容量的標(biāo)準(zhǔn)化生物樣本庫，搭建了自動化核酸提取-建庫-測序全流程流水線，并開發(fā)了遺傳資源管理系統(tǒng)、表型采集平臺及基因組實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了臨床數(shù)據(jù)電子化與標(biāo)準(zhǔn)化整合，構(gòu)建了覆蓋臨床診療全周期的GSRD臨床信息數(shù)據(jù)庫，為系統(tǒng)解析全基因組范圍內(nèi)的變異致病性提供了寶貴的數(shù)據(jù)資源。此外，GSRD-100KWCH項(xiàng)目正在建設(shè)醫(yī)學(xué)基因組數(shù)據(jù)分析框架和臨床智能決策支持系統(tǒng)，以增強(qiáng)對遺傳數(shù)據(jù)的分析和解釋。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202408891

制版人：十一

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