【寫(xiě)在前面】：本期推薦的是由暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科、暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Acta Pharmacologica Sinica(IF6.9）的一篇1區(qū)文章，揭示黃芩素通過(guò)阻斷JAK2/STAT3/GPX4軸觸發(fā)結(jié)直腸癌細(xì)胞的鐵死亡。
【期刊簡(jiǎn)介】
【題目及作者信息】
Baicalein triggers ferroptosis in colorectal cancer cells viablocking the JAK2/STAT3/GPX4 axis
結(jié)直腸癌（CRC）是一種普遍存在的胃腸道惡性腫瘤，在化療耐藥性和副作用方面面臨挑戰(zhàn)。目前迫切需要有效的、低毒性的藥物來(lái)治療CRC。鐵死亡是一種新的細(xì)胞死亡模式，因其抗癌的潛力而受到關(guān)注。黃芩素（5,6,7-三羥基黃酮）是從黃芩干根中提取的主要黃酮，對(duì)包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤具有抗癌作用。在本研究中，我們研究了黃芩素是否誘導(dǎo)CRC細(xì)胞的鐵死亡。我們發(fā)現(xiàn)黃芩素（1-64μM）劑量依賴性地抑制了人結(jié)直腸癌細(xì)胞系HCT116和DLD1的活力。與鐵死亡抑制劑利普司汀-1（1μM）聯(lián)合治療可顯著減輕黃芩素誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌細(xì)胞死亡，而自噬抑制劑氯喹（25 μM）、壞死抑制劑-1（10μM）或泛半胱天蛋白酶抑制劑Z-VAD-FMK（10 μM）則不能挽救黃芩素誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌細(xì)胞死亡。RNA-seq分析證實(shí)黃芩素對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的抑制作用與鐵垂病的誘導(dǎo)有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)黃芩素（7.5-30μM）通過(guò)與JAK2直接相互作用，阻斷janus激酶2（JAK2）/STAT3信號(hào)通路，降低了HCT116和DLD1細(xì)胞中鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子GPX4的表達(dá)水平，最終導(dǎo)致CRC細(xì)胞鐵死亡。在CRC異種移植小鼠模型中，黃芩素（10,20mg/kg，g，連續(xù)2周）能抑制腫瘤生長(zhǎng)，抑制腫瘤組織中JAK2/STAT3/GPX4軸引起明顯的鐵死亡。本研究表明，鐵死亡通過(guò)阻斷JAK2/ STAT3/GPX4信號(hào)通路參與黃芩苷誘導(dǎo)的抗結(jié)直腸癌活性，為黃芩素治療結(jié)直腸癌的應(yīng)用提供了依據(jù)。
圖文摘要
【前言】
結(jié)直腸癌（CRC）是胃腸道最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，到2020年，全球約有190萬(wàn)新發(fā)結(jié)直腸癌病例和93.5萬(wàn)人死于結(jié)直腸癌，其發(fā)病率和死亡率分別在所有惡性腫瘤中排名第三和第二，即。目前，結(jié)直腸癌的主要治療方法包括以手術(shù)治療為基礎(chǔ)的多學(xué)科策略，包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療和其他治療方式。早期結(jié)直腸癌患者可采用根治性切除手術(shù)治療，而淋巴結(jié)受累或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者通常需要聯(lián)合化療。然而，20%的新診斷的結(jié)直腸癌患者在診斷時(shí)就已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，而25%的局限性疾病患者后來(lái)發(fā)展為轉(zhuǎn)移。此外，大多數(shù)化療藥物可導(dǎo)致耐藥性和強(qiáng)有力的毒副作用。因此，迫切需要深入了解CRC，開(kāi)發(fā)更安全、更有效的抗癌藥物。
鐵死亡是一種依賴于鐵和活性氧（ROS）。它在形態(tài)-生理、生物-生理、免疫學(xué)特性和基因水平方面不同于其他傳統(tǒng)形式的細(xì)胞死亡，如細(xì)胞凋亡、壞死和自噬。許多研究已經(jīng)證實(shí)了鐵垂病在抑制結(jié)直腸癌進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，包括抑制腫瘤增殖。
黃芩在亞洲國(guó)家被廣泛用于治療多種疾病，包括惡性腫瘤。黃芩素（5,6,7-三羥基黃酮，圖1a）是從黃芩干根中提取的主要生物活性黃酮，通過(guò)影響細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡和自噬等生物過(guò)程，在多種惡性腫瘤中表現(xiàn)出抗癌作用。既往研究表明，黃芩素直接與toll樣受體4（TLR4）結(jié)合，抑制TLR4/HIF-1/ VEGF信號(hào)通路，從而傳遞抗CRC作用。黃芩素通過(guò)Akt激活誘導(dǎo)HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞中p53依賴性的凋亡。它還通過(guò)抑制AKT信號(hào)通路來(lái)抑制CRC細(xì)胞的遷移和侵襲。然而，黃芩素是否能誘導(dǎo)結(jié)直腸癌鐵死亡發(fā)揮抗腫瘤作用尚不清楚。
【結(jié)果部分】
1.鐵死亡誘導(dǎo)與黃芩素抗CRC作用有關(guān)。
2.黃芩素介導(dǎo)的細(xì)胞毒性依賴于鐵死亡。
3.黃芩素阻斷JAK2/STAT3/GPX4軸，誘導(dǎo)鐵死亡。
4.黃芩素通過(guò)靶向JAK2促進(jìn)鐵死亡。
5.黃芩素在結(jié)直腸癌異種移植瘤模型中引發(fā)鐵死亡。
6.黃芩素通過(guò)JAK2/STAT3/GPX4軸誘導(dǎo)的CRC細(xì)胞鐵死亡示意圖。
【結(jié)論與討論】
綜上所述，本研究表明黃芩素通過(guò)靶向抑制JAK2/ STAT3信號(hào)通路促進(jìn)CRC細(xì)胞的鐵死亡，從而抑制GPX4的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致鐵死亡（圖6）。因此，黃芩素誘導(dǎo)的鐵死亡是治療結(jié)直腸癌的一個(gè)很有前途的靶點(diǎn)。
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