關(guān)鍵詞：單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)，衰老，細(xì)胞群體動(dòng)態(tài)，性別差異，免疫淋巴細(xì)胞，非線性動(dòng)力學(xué)
論文題目：A quantitative analysis of knowledge-learning preferences in large language models in molecular science 論文地址：https://www.nature.com/articles/s42256-024-00977-6 期刊名稱：Nature Machine Intelligence
在哺乳動(dòng)物衰老過程中，某些細(xì)胞類型的變化會(huì)顯著影響機(jī)體功能，并可能導(dǎo)致衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。鑒于此，全面了解這些脆弱的細(xì)胞類型是理解衰老病理學(xué)的基礎(chǔ)。然而，由于器官內(nèi)細(xì)胞的異質(zhì)性和比例差異，識(shí)別關(guān)鍵的衰老相關(guān)細(xì)胞類型面臨挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有的單細(xì)胞基因組學(xué)研究在性別代表性、年齡采樣偏差和細(xì)胞覆蓋范圍上存在局限性，阻礙了對(duì)衰老過程的深入認(rèn)識(shí)。
研究方法與數(shù)據(jù)
為了解決上述挑戰(zhàn)，近期發(fā)表在Nature Machine Intelligence的一篇研究開發(fā)了PanSci，一個(gè)覆蓋全生命周期的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜。研究通過優(yōu)化低成本、高通量的EasySci方法，建立了一個(gè)統(tǒng)一的單核標(biāo)記平臺(tái)，對(duì)600多個(gè)樣本中的21,786,931個(gè)細(xì)胞進(jìn)行分析，涵蓋14種不同的組織或器官。在此過程中，研究人員采用性別平衡的實(shí)驗(yàn)組，并通過單一實(shí)驗(yàn)人員處理樣本以最大限度地減少批處理效應(yīng)。研究還使用細(xì)胞敲除策略，在體內(nèi)選擇性耗竭成體和老年小鼠的成熟淋巴細(xì)胞，從而探究其在衰老過程中對(duì)其他細(xì)胞類型群體動(dòng)態(tài)的調(diào)控作用。
圖 1. PanSci包含了14個(gè)不同器官和組織的21,786,931個(gè)細(xì)胞核的單核轉(zhuǎn)錄組圖譜。
研究結(jié)果
這一龐大的數(shù)據(jù)集使研究者能夠構(gòu)建出一個(gè)統(tǒng)一的、全景式的機(jī)體衰老細(xì)胞圖譜。研究識(shí)別出了超過300種不同的細(xì)胞類型和3000多種細(xì)胞狀態(tài)。通過對(duì)這些數(shù)據(jù)的分析，研究揭示了跨器官和細(xì)胞類型的性別差異基因表達(dá)模式，以及性別特異性分子程序。研究還通過對(duì)200多種細(xì)胞亞型的聚類，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞層面的非線性時(shí)間動(dòng)力學(xué)。此外，研究還繪制了衰老過程中免疫系統(tǒng)的跨器官圖景，揭示了免疫細(xì)胞的廣泛和器官特異性改變，并指出了特定年齡相關(guān)細(xì)胞群體的擴(kuò)展依賴于淋巴細(xì)胞。
圖 2. 跨器官和組織識(shí)別衰老有關(guān)的細(xì)胞群。（A）點(diǎn)陣圖顯示了6 - 23個(gè)月間細(xì)胞類型特異性的分?jǐn)?shù)變化。（B）-（E）散點(diǎn)圖（使用Spearman相關(guān)）比較雌性和雄性小鼠在兩個(gè)年齡區(qū)間：6個(gè)月與23個(gè)月[(B)和(C)]和3個(gè)月與16個(gè)月[(D)和(E)]之間的主要細(xì)胞類型[(B)和(D)]和亞群[(C)和(E)]的分?jǐn)?shù)變化，并使用線性回歸。
圖 3. 衰老相關(guān)細(xì)胞群的時(shí)間動(dòng)態(tài)、組織分布和分子特征。(A)衰老相關(guān)的主要細(xì)胞類型在五個(gè)生命階段的分?jǐn)?shù)變化。(B)描繪了不同年齡點(diǎn)雌性（左）和雄性（右）小鼠肌肉組織中正?；腗irg+細(xì)胞計(jì)數(shù)的分?jǐn)?shù)變化。(C) Dlk1-Dio3位點(diǎn)示意圖，突出顯示了Mirg+細(xì)胞標(biāo)記基因。(D)顯示PanSci肌肉數(shù)據(jù)集中標(biāo)記基因表達(dá)的點(diǎn)圖，顏色表示平均表達(dá)量，點(diǎn)大小表示表達(dá)每種標(biāo)記的細(xì)胞百分比。(E)熱圖顯示指定年齡組內(nèi)每個(gè)重復(fù)的衰老相關(guān)亞群的比例，按每只動(dòng)物每個(gè)組織的細(xì)胞總數(shù)歸一化。(F)堆疊條形圖，表示在每次動(dòng)態(tài)變化中來自不同譜系和器官或組織的衰老相關(guān)亞群的比例。(G)各老化動(dòng)態(tài)歸一化細(xì)胞比例變化折線圖。(H)來自衰老相關(guān)亞群的634,185個(gè)野生型細(xì)胞的UMAP可視化，按器官或組織著色。（I至N）密度圖顯示了衰老相關(guān)的亞簇分布，這些亞簇來自所有消耗動(dòng)力學(xué)(I)、所有擴(kuò)張動(dòng)力學(xué)(J)、第一次消耗動(dòng)力學(xué)跨越3至6個(gè)月(K)、第二次消耗動(dòng)力學(xué)延伸至12個(gè)月(L)、第一次擴(kuò)張動(dòng)力學(xué)始于12個(gè)月(M)和第二次擴(kuò)張動(dòng)力學(xué)始于16個(gè)月(N)。
圖 4. 識(shí)別器官和組織中與衰老相關(guān)的淋巴細(xì)胞。(A)不同器官和組織的957,975個(gè)T細(xì)胞和ilc的UMAP可視化。(B)T細(xì)胞和ILC亞型的標(biāo)記基因表達(dá)。(C)各T細(xì)胞和ILC亞型在不同器官和組織中的歸一化和縮放分布。(D)衰老過程中顯著減少（左）和擴(kuò)大（右）的T細(xì)胞和ILC亞簇及其各自的標(biāo)記基因的分布。(E)堆疊條形圖描繪了野生型細(xì)胞中每個(gè)器官或組織內(nèi)CD4+ na?ve T細(xì)胞（左）和CD8+Gzmk+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（右）的比例。(F)跨器官和組織的1,072,614個(gè)B細(xì)胞和漿細(xì)胞的UMAP可視化。(G)B細(xì)胞和漿細(xì)胞亞型標(biāo)記基因的表達(dá)。(H)各B細(xì)胞和漿細(xì)胞亞型在器官和組織中的歸一化和縮放分布。(I) 密度圖揭示了衰老相關(guān)的B細(xì)胞和漿細(xì)胞亞群的分布。(J)堆疊條形圖顯示每個(gè)野生型器官或組織中IgM+漿細(xì)胞（左）和Petpip2+衰老相關(guān)B細(xì)胞（右）的擴(kuò)增。(K) UMAP可視化顯示Sox5和Cdk14在擴(kuò)增的B細(xì)胞和漿細(xì)胞群體中廣泛表達(dá)。
結(jié)論與展望
PanSci為衰老相關(guān)的細(xì)胞群體變化提供了一個(gè)全面的目錄，具有性別間平衡的代表性、更廣泛的年齡范圍和顯著更大的細(xì)胞數(shù)量。研究表明，衰老在細(xì)胞水平上是通過動(dòng)態(tài)變化而非簡單線性軌跡進(jìn)行的。通過識(shí)別顯著衰老相關(guān)變化的200多種細(xì)胞狀態(tài)，研究展示了可擴(kuò)展的單細(xì)胞基因組技術(shù)在發(fā)現(xiàn)針對(duì)衰老和疾病的關(guān)鍵細(xì)胞靶點(diǎn)方面的潛力。未來，研究人員期待通過更高時(shí)間分辨率的研究，更準(zhǔn)確地追蹤衰老過程中細(xì)胞群體的動(dòng)態(tài)變化，可能揭示出更多的細(xì)胞遷移模式，從而提供更全面的衰老理解。
彭晨| 編譯
大模型與生物醫(yī)學(xué)：
AI + Science第二季讀書會(huì)
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