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腦轉(zhuǎn)移（Brain metastases,BrM）是癌癥晚期進(jìn)展的重要標(biāo)志事件，也是造成患者死亡的主要原因之一。約20%-40%的癌癥患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)病比例較高【1,2】。盡管現(xiàn)有治療手段取得了一定進(jìn)展【3】，但因?yàn)橹袠邢到y(tǒng)特殊的環(huán)境和結(jié)構(gòu)，使得大多數(shù)系統(tǒng)性治療藥物難以發(fā)揮作用，造成腦轉(zhuǎn)移的治療難度大增【1-3】。當(dāng)前，隨著患者原位腫瘤有效治療后生存時(shí)間的顯著延長，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率大大增加，臨床治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，亟需對(duì)其進(jìn)行全面系統(tǒng)性的研究以啟迪新的治療策略。

2025年4月10日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）白凡教授團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院張弩教授團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)腫瘤防治中心牟永告教授團(tuán)隊(duì)與美國哥倫比亞大學(xué)Benjamin Izar教授團(tuán)隊(duì)合作在Cancer Cell雜志在線發(fā)表了題為Pan-cancer human brain metastases atlas at single-cell resolution的研究論文。該研究構(gòu)建了迄今為止最大規(guī)模泛癌腦轉(zhuǎn)移高質(zhì)量單細(xì)胞精度圖譜——PBMA（Pan-cancer Brain Metastases Atlas）。鑒定了BrM跨癌種保守的特征（Hallmarks），提供了潛在可臨床干預(yù)的靶標(biāo)。特別地，本研究首次在腦轉(zhuǎn)移領(lǐng)域鑒定出五種生態(tài)型（BrM-Ecotype），分別對(duì)應(yīng)特定病理模式和臨床特征。這些發(fā)現(xiàn)為攻克腦轉(zhuǎn)移這一難題提供了新思路、新策略。

本研究中，作者通過搭建跨癌種整合分析流程，并系統(tǒng)評(píng)估不同流程效果，成功整合了自測數(shù)據(jù)與公共數(shù)據(jù)。最終獲得包含108例人類泛癌腦轉(zhuǎn)移樣本的高質(zhì)量數(shù)據(jù)集，刻畫了BrM腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment, TME）中的細(xì)胞組成類型，以及不同腫瘤類型和亞類的細(xì)胞組成比例差異。受生態(tài)和環(huán)境學(xué)中衡量物種多樣性的靈感啟發(fā)，作者創(chuàng)新性地開發(fā)了重構(gòu)系數(shù)（Remodeling Index，RI），用于計(jì)算量化腦轉(zhuǎn)移進(jìn)程中細(xì)胞組成重構(gòu)程度。通過對(duì)比組織來源匹配的111例原發(fā)腫瘤（Primary Tumor, PT）公共數(shù)據(jù)，全面刻畫了腦轉(zhuǎn)移進(jìn)程中不同癌種和亞型的重構(gòu)差異。

作者使用兩種不同的惡性細(xì)胞識(shí)別算法，系統(tǒng)鑒定了BrM惡性細(xì)胞跨癌種保守的標(biāo)志特征（Hallmarks）：包括染色體不穩(wěn)定性增強(qiáng)、細(xì)胞增殖與血管生成特征的激活，以及神經(jīng)樣基因程序的激活等。有趣的是，作者發(fā)現(xiàn)原位腫瘤階段竟然有一部分細(xì)胞就具有了神經(jīng)樣基因程序的表達(dá)，這一結(jié)果提示在腦轉(zhuǎn)移事件發(fā)生前可能就有一些惡性細(xì)胞獲得了腦轉(zhuǎn)移潛能。進(jìn)一步，作者鑒定出3個(gè)具有預(yù)測潛力的腫瘤腦轉(zhuǎn)移分子靶標(biāo)：PLCG2、VEGFA以及PNN。

細(xì)胞豐度分析揭示BrM-TME中富集缺氧型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Hypoxic TAMs）、MMP9+周細(xì)胞（MMP9+ Pericytes）以及一群特殊的淋巴管樣內(nèi)皮細(xì)胞（Lymphangiogenic-like ECs）。分析發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞狀態(tài)與BrM的不良預(yù)后及免疫治療耐藥相關(guān)。特別地，本研究首次在腦轉(zhuǎn)移領(lǐng)域鑒定出五種生態(tài)型（BrM-Ecotype）：以腫瘤細(xì)胞為主的荒漠型（D型）、淋系免疫細(xì)胞富集的L型、髓系免疫細(xì)胞富集M型、基質(zhì)細(xì)胞富集的S型，以及組成均衡的B型。不同生態(tài)型對(duì)應(yīng)特定病理模式和臨床特征，暗示該分型具有指導(dǎo)BrM臨床治療的潛力。

綜上所述，本研究成功解析了腫瘤腦轉(zhuǎn)移特征，并刻畫了腫瘤從原發(fā)灶到腦轉(zhuǎn)移進(jìn)程的演化規(guī)律。該研究不僅為理解腦轉(zhuǎn)移機(jī)制提供了關(guān)鍵資源，更鑒定出多個(gè)腦轉(zhuǎn)移關(guān)鍵進(jìn)展標(biāo)志事件，提供了潛在治療干預(yù)靶點(diǎn)，為改善腦轉(zhuǎn)移患者臨床療效開辟了數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)研究的新范式。這一突破性成果有望推動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移領(lǐng)域精準(zhǔn)治療策略的開發(fā)。

北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）白凡教授、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院張弩教授、中山大學(xué)腫瘤防治中心牟永告教授與美國哥倫比亞大學(xué)Benjamin Izar教授為本文的共同通訊作者。中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）邢旭東研究員、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院博士后鐘鍵、博士生張鑫宇、中山大學(xué)腫瘤防治中心段昊博士、美國哥倫比亞大學(xué)Jana Biermann博士和陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院時(shí)雨教授為本文的共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.025

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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（*排名不分先后）