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生物斑圖（biological patterns）是生命體通過自組織形成的時(shí)空有序結(jié)構(gòu)，例如微生物分形菌落、葉脈拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)、動(dòng)物皮毛色斑等。生物斑圖不僅展現(xiàn)了生命系統(tǒng)的復(fù)雜性，還在生物發(fā)育、生態(tài)適應(yīng)和疾病進(jìn)展等領(lǐng)域發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，盡管生物斑圖在自然界廣泛存在，其形成機(jī)制仍然是未解之謎。

近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室傅雄飛團(tuán)隊(duì)在PNAS上發(fā)表題為

Colony pattern multi-stability emerges from a bistable switch

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雙穩(wěn)態(tài)開關(guān)與菌落模式的多穩(wěn)態(tài)性

研究團(tuán)隊(duì)基于一個(gè)常見的實(shí)驗(yàn)體系——大腸桿菌菌落在瓊脂平板上的生長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)即使僅依賴一個(gè)簡(jiǎn)單的合成基因開關(guān)【1,2】，單克隆菌落也能演化出復(fù)雜的空間模式。

該基因開關(guān)由兩個(gè)互相抑制的基因組成，分別定義為“綠色狀態(tài)”和“紅色狀態(tài)”。研究團(tuán)隊(duì)此前在

Nature Chemical Biology

在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探討了細(xì)菌菌落的斑圖形成機(jī)制。結(jié)合定量實(shí)驗(yàn)與理論分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)--細(xì)胞生長(zhǎng)速率，可以實(shí)現(xiàn)從單個(gè)細(xì)菌細(xì)胞出發(fā)，細(xì)菌自發(fā)生長(zhǎng)與空間擴(kuò)張，最終形成多種不同的空間分布的菌落斑圖，包括環(huán)狀、均質(zhì)和扇區(qū)狀等斑圖模式。這些多樣性的菌落斑圖表明，即使是一個(gè)簡(jiǎn)單的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，也能在細(xì)菌菌落中引發(fā)復(fù)雜的空間組織行為。（圖1）

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圖1 | 一個(gè)簡(jiǎn)單的基因線路如何產(chǎn)生復(fù)雜的菌落斑圖：當(dāng)細(xì)胞從綠色狀態(tài)起始，菌落可演化出環(huán)狀或均勻的紅色斑圖；從紅色狀態(tài)起始，則可演化出隨機(jī)的扇區(qū)狀斑圖。

微環(huán)境異質(zhì)性如何重塑表型景觀

研究團(tuán)隊(duì)采用定量成像和空間分辨轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，深入分析了菌落內(nèi)部的微環(huán)境異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)，菌落內(nèi)部的細(xì)胞生長(zhǎng)速率和營(yíng)養(yǎng)分布存在顯著的空間差異，這些差異導(dǎo)致了細(xì)胞命運(yùn)的多樣化。例如，菌落外圍的細(xì)胞由于獲得更多營(yíng)養(yǎng)，傾向于保持綠色狀態(tài)，而內(nèi)部的細(xì)胞則通過代謝互養(yǎng)方式【3, 4】從外側(cè)細(xì)胞獲取較低品質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)，生長(zhǎng)速率較慢，并逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色狀態(tài)。這種由微環(huán)境驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞命運(yùn)分化，最終形成了菌落的環(huán)狀模式。（圖2）

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圖2 | 環(huán)狀斑圖形成機(jī)制示意圖：從單個(gè)細(xì)胞開始，細(xì)菌生長(zhǎng)分裂形成密集的菌落。在定植后的初期階段，細(xì)胞呈指數(shù)增長(zhǎng)，同時(shí)系統(tǒng)保持雙穩(wěn)態(tài)。隨著菌落的擴(kuò)展，微環(huán)境中的空間異質(zhì)性逐漸顯現(xiàn)，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)速率的變化驅(qū)動(dòng)了確定性的狀態(tài)轉(zhuǎn)換。這種空間異質(zhì)性及其引發(fā)的狀態(tài)轉(zhuǎn)換，最終在菌落內(nèi)部形成了獨(dú)特的環(huán)狀斑圖模式。

噪聲誘導(dǎo)的對(duì)稱性破缺

除了確定性的細(xì)胞命運(yùn)分化，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，基因表達(dá)的隨機(jī)性在菌落模式的形成中也起到了關(guān)鍵作用。在菌落擴(kuò)展的早期階段，細(xì)胞狀態(tài)的隨機(jī)切換會(huì)被“奠基者效應(yīng)”放大，導(dǎo)致菌落外圍出現(xiàn)紅綠相嵌合的扇區(qū)狀斑圖。這種噪聲誘導(dǎo)的對(duì)稱性破缺現(xiàn)象，揭示了細(xì)菌菌落在均勻生長(zhǎng)環(huán)境中如何通過自組織行為產(chǎn)生復(fù)雜的空間模式。（圖3）

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圖3 | 隨機(jī)的扇區(qū)狀斑圖形成機(jī)制示意圖：從紅色狀態(tài)的單個(gè)細(xì)胞開始，細(xì)胞在早期定植狀態(tài)發(fā)生隨機(jī)的命運(yùn)轉(zhuǎn)換，并占據(jù)擴(kuò)張的前沿，隨著菌落的擴(kuò)張，奠基者效應(yīng)將這些微小的隨機(jī)事件放大，并形成多樣的斑圖，而斑圖的最終狀態(tài)，則受生命運(yùn)轉(zhuǎn)換發(fā)生的時(shí)間窗口的影響。

傳統(tǒng)上，生物模式的形成往往被歸因于復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)或細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)，而該研究表明，即使在沒有復(fù)雜調(diào)控機(jī)制的情況下，簡(jiǎn)單的物理化學(xué)作用（如營(yíng)養(yǎng)擴(kuò)散、消耗和反應(yīng)動(dòng)力學(xué)）也能通過時(shí)空耦合產(chǎn)生復(fù)雜的模式。該發(fā)現(xiàn)為理解胚胎發(fā)育早期體軸形成、腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性等生物自組織現(xiàn)象提供了新視角。

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圖4 |經(jīng)過工程改造的細(xì)胞在紅綠兩種狀態(tài)間切換（類比陰陽），并通過“基因-細(xì)胞-群體”跨層次調(diào)控，演化出斑圖復(fù)雜性，映射出簡(jiǎn)單（僅兩個(gè)調(diào)控節(jié)點(diǎn)）如何孕育復(fù)雜性的奧秘。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員傅雄飛為通訊作者，博士生儲(chǔ)攀、助理研究員朱靜雯為共同第一作者。

https://doi.org/10.1073/pnas.2424112122

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. T. S. Gardner, C. R. Cantor, J. J. Collins, Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli.Nature403, 339–342 (2000).

2. J. Zhu, P. Chu, X. Fu, Unbalanced response to growth variations reshapes the cell fate decision landscape.Nat Chem Biol19, 1097–1104 (2023).

3. T. Wang, P. Shen, Y. He, Y. Zhang, J. Liu, Spatial transcriptome uncovers rich coordination of metabolism in E. coli K12 biofilm.Nature Chemical Biology19, 940–950 (2023).

4. F. Díaz-Pascual, et al., Spatial alanine metabolism determines local growth dynamics of Escherichia coli colonies.eLife10, e70794 (2021).

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