肝細(xì)胞癌是全球第三大致死性癌癥，傳統(tǒng)化療和放療效果有限，患者生存率低。中國(guó)是肝癌發(fā)病率最高的國(guó)家或地區(qū)之一。大部分肝癌在被初始診斷的時(shí)候已經(jīng)進(jìn)入晚期，許多治療方式都失去了機(jī)會(huì)。近年來，腸道微生態(tài)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的功能越來越受到科學(xué)家的重視，聯(lián)用益生菌可作為改善腫瘤治療的新方向。溶瘤病毒（Oncolytic Viruses,OVs）療法是一類應(yīng)用病毒選擇性在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并殺傷腫瘤細(xì)胞的癌癥治療方法，因其特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的特性備受關(guān)注。
溶瘤病毒與腸道微生態(tài)屬于微生物的不同種類，它們?nèi)绾谓换プ饔脧亩{(diào)控機(jī)體免疫平衡是有趣的科學(xué)問題。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院胃腸病學(xué)研究所李凱副研究員和李孟鴻教授在Nature Communications發(fā)文，題為
Lactobacillus acidophilus potentiates oncolytic virotherapy through modulating gut microbiota homeostasis in hepatocellular carcinoma。在肝癌缺乏顯著有效的治療手段這一背景下，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，溶瘤病毒VSVΔ51在治療肝癌過程中會(huì)改變腸道菌群平衡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)菌群異常會(huì)限制溶瘤病毒的抗腫瘤效應(yīng)。通過乳桿菌回補(bǔ)發(fā)現(xiàn)其可顯著增強(qiáng)溶瘤病毒抗腫瘤效果，該研究首次系統(tǒng)揭示溶瘤病毒與腸道菌群的相互作用關(guān)系。
核心發(fā)現(xiàn)：
- 菌群失衡削弱療效：
溶瘤病毒VSVΔ51治療會(huì)改變腸道菌群組成，益生菌乳酸桿菌顯著減少，其他腸道菌株增多，顯著降低病毒復(fù)制效率和抗腫瘤效應(yīng)。
- 益生菌“逆轉(zhuǎn)戰(zhàn)局”：
口服乳酸桿菌后，腸道屏障功能修復(fù)，腸道菌群發(fā)生顯著改變。腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞減少，細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性增強(qiáng)，溶瘤病毒療效得到顯著提升。
- 機(jī)制創(chuàng)新：
通過質(zhì)譜鑒定發(fā)現(xiàn)溶瘤病毒通過IL-6-STAT3信號(hào)通路下調(diào)腸道SLC20A1蛋白表達(dá)，抑制乳酸桿菌定植；而補(bǔ)充該益生菌可逆轉(zhuǎn)這一過程。
- 對(duì)溶瘤病毒治療普適性：
該策略對(duì)皰疹病毒（HSV-1）和痘苗病毒（VACV）等多種溶瘤病毒均有效，展現(xiàn)廣泛臨床應(yīng)用潛力。
臨床意義：
研究團(tuán)隊(duì)通過“益生菌定向補(bǔ)充”的策略，通過溶瘤病毒治療，在自發(fā)肝癌小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全消退。這一成果為開發(fā)“菌群-病毒”聯(lián)合療法奠定了理論基礎(chǔ)，未來或可通過個(gè)性化菌群干預(yù)提升癌癥免疫治療效果。這一發(fā)現(xiàn)不僅為肝癌治療提供了新思路，也為其他實(shí)體瘤的免疫聯(lián)合療法開辟了方向。
中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院胃腸病學(xué)研究所李凱副研究員和李孟鴻教授為該論文共同通訊作者，張家毓博士后和楊金能碩士研究生為本論文的共同第一作者。該研究得到了顏光美教授（中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院）、林園教授（中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院）、束敏峰研究員（復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院）和古嘉瑜博士（深圳市人民醫(yī)院，第二臨床醫(yī)學(xué)院）在技術(shù)上的幫助與支持。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-58407-z#Sec58
制版人： 十一
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