GLP-1類藥物在2024年實現(xiàn)超500億美元銷售收入，全球減肥藥市場熱度依然未見消退，相關交易的含金量更是不斷攀升——醫(yī)藥魔方最新數(shù)據(jù)顯示，僅2025年開年短短三個月內(nèi)，該領域的全球交易規(guī)模已逼近2024年全年總額。
這一輪交易熱潮的背后，MNC仍在重金押注，但布局的重點已經(jīng)悄然發(fā)生變化：一方面，圍繞GLP-1R靶點的延伸開發(fā)成為主流，以胰淀素（amylin）為代表的協(xié)同靶點成為增效突破口；另一方面，新靶點的探索正在加速，例如ACSL5和ActRII等新興機制正在嶄露頭角。下一代減肥藥的研發(fā)圖譜，已然展開。
療效超越GLP-1的下一代分子
從單靶點突破到多靶點協(xié)同增效，這一研發(fā)策略在GLP-1領域同樣得到驗證。GLP-1/GIP受體雙重激動劑替爾泊肽（Zepbond）頭對頭擊敗司美格魯肽（Wegovy）的III期數(shù)據(jù)（SURMOUNT-5研究，分別減重20.2% vs 13.7%）首開先河，而GLP-1與amylin的組合療法III期成功，則印證了不同靶點藥物聯(lián)用策略的普適性。
相較于已誕生替爾泊肽這一明星藥物的GLP-1/GIP組合，GLP-1與amylin的聯(lián)用是更為新穎的嘗試。盡管全球首個amylin類似物pramlintide早在2005年就已獲批用于糖尿病治療，但其在減肥領域的潛力直到近年來才被深入挖掘，好在其靶點成藥性已獲驗證，這也為其在減肥領域的應用奠定基礎。
從作用機制上看，amylin和GLP-1類似，是一種飽腹感激素，它由β胰腺細胞釋放到血液中，當信號傳遞至大腦時會激活相應的通路和獎勵機制，進而達到抑制食欲、減少食物攝入的效果。此外，amylin作為抑制信號，可延緩胃排空，并抑制胰高血糖素（glucagon）從α胰腺細胞的釋放，通過多種機制發(fā)揮減重作用，有潛力成為GLP-1的理想搭檔。諾和諾德率先布局GLP-1R/amylin長效復方制劑CagriSema（司美格魯肽2.4mg+cagrilintide 2.4mg），試圖推出一款療效超越司美格魯肽的下一代減肥藥，以應對替爾泊肽和其他潛在競爭對手的挑戰(zhàn)。
2024年12月公布的III期REDEFINE 1研究結(jié)果顯示，CagriSema治療組在68周時體重減輕了22.7%，顯著優(yōu)于單靶點對照藥（司美格魯肽組減重16.1%，cagrilintide組減重11.8%）。
盡管CagriSema的22.7%減重率未達諾和諾德預設的25%閾值，使其股價一度大跌近30%，但橫向?qū)Ρ葋砜?，起碼也算是與替爾泊肽“打成平手”了，這也從側(cè)面反映了amylin作為GLP-1協(xié)同靶點的臨床價值可比肩GIP。
在GLP-1和GIP賽道白熱化競爭的背景下，amylin領域參與者相對有限且多處于早期臨床，這種"藍海"屬性為后來者提供了戰(zhàn)略機遇。再換一種思路，如果將GLP-1、GIP與amylin聯(lián)合起來，就有了突破現(xiàn)有雙靶藥物療效天花板的可能。
有趣的是，羅氏和禮來已經(jīng)在朝著GLP-1R/GIPR/amylin三靶點聯(lián)合的思路行動了。羅氏近期投入了高達53億美元的資金，與Zealand Pharma達成了獨家合作和許可協(xié)議，目的就是引進一款全球研發(fā)進度靠前的amylin類似物petrelintide。羅氏明確表示，petrelintide具備單藥治療以及與GLP-1/GIP受體雙重激動劑CT-388形成固定劑量組合的潛力。
這次合作是羅氏近兩年來金額最大的一次投資舉措，其實早在之前，羅氏就以31億美元收購Carmot，足見其重金布局減肥市場的決心。
而禮來已開啟了長效amylin激動劑eloralintide與替爾泊肽聯(lián)合治療肥胖的I期臨床研究（NCT06345066與NCT06916065），直接驗證三靶點聯(lián)合的可行性。這并非禮來首次涉足三靶點減肥藥研發(fā)。在替爾泊肽取得成功后，禮來進一步開發(fā)了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑retatrutide，其在II期臨床研究中已展現(xiàn)出最高達24.2%的減重效果。
無獨有偶，艾伯維近期也以22.25億美元引進amylin類似物GUB014295，正式進入肥胖領域。阿斯利康在這一賽道也有所布局，amylin類似物AZD6234已在I期臨床中展現(xiàn)出積極信號，給后續(xù)研發(fā)增添了信心。而先為達的口服和皮下注射劑型的胰淀素受體激動劑也受到Verdiva Bio的青睞，雙方達成合作，計劃在全球范圍內(nèi)對其進行開發(fā)推廣。
總之，當amylin站在了下一代減肥藥“明星靶點”的聚光燈下時，其價值邊界正在被重新定義。未來，這一靶點究竟能觸及怎樣的上限，又將以何種發(fā)展走向影響市場格局，值得期待。
此外，除了GIP與amylin這兩個已在III期臨床中得到驗證的良好搭檔外，胰高血糖素（glucagon）也是GLP-1的優(yōu)質(zhì)“合作伙伴”。信達與禮來合作開發(fā)的瑪仕度肽、勃林格殷格翰的survodutide，以及此前提到的禮來GLP-1R/GIPR/GCGR激動劑retatrutide，均為這一領域的翹楚。其中，信達的瑪仕度肽已率先在我國申請上市。
注：部分GLP-1組合療法關鍵臨床研究療效數(shù)據(jù)對比
新靶點的探索
雖然GLP-1類藥物已經(jīng)在減肥領域取得了巨大的成功，但其光環(huán)背后的局限性仍清晰可見，比如在接受治療后體重容易出現(xiàn)反彈、減脂同時肌肉也隨之流失、部分患者應答率不高等。為解決這些痛點，研發(fā)人員對于減肥新機制的探索從未停止。如今，三個潛力靶點ACSL5、ActRII和MC4R正嶄露頭角，揭開了GLP-1類藥物之外的新可能。
ACSL5在調(diào)節(jié)脂肪積累和能量平衡的代謝途徑中發(fā)揮關鍵作用。2024年11月，一款first-in-class口服ACSL5抑制劑LX9851在美國肥胖周首次亮相。臨床前數(shù)據(jù)顯示，LX9851單藥治療可顯著降低肥胖小鼠的體重、食物攝入量和脂肪量，與司美格魯肽聯(lián)合使用時，減重效果進一步增強，并有效減輕了GLP-1藥物治療后的體重反彈現(xiàn)象。這一全新機制的口服小分子藥物迅速吸引了諾和諾德的關注，并于2025年3月被納入其研發(fā)管線。
諾和諾德一直在新靶點減肥藥領域持續(xù)發(fā)力，今年又與Valo Health擴大合作協(xié)議，以Valo龐大的人類數(shù)據(jù)集和AI驅(qū)動的計算能力為基礎，加速推進肥胖癥、2型糖尿病和心血管疾病的新療法研發(fā)，合作總價值高達46億美元，涵蓋20個新藥項目。諾和諾德還布局了新一代小分子CB1R反向激動劑，目前已進入I期臨床階段。
而后，禮來充分發(fā)揮自身在藥物研發(fā)方面的優(yōu)勢，將之前的聯(lián)合策略運用到了bimagrumab上，積極開展了該藥聯(lián)合替爾泊肽在肥胖領域的相關研究。禮來還與來凱醫(yī)藥就一種針對ActRIIA的單克隆抗體LAE102簽訂了臨床合作協(xié)議，進一步加速在ActRII靶點的布局。
此外，對于因下丘腦損傷（如顱咽管瘤及其治療）導致的獲得性下丘腦肥胖患者，鑒于其發(fā)病機制頗為復雜，GLP-1療法能夠帶來的獲益相對有限，目前尚無獲批藥物。而MC4R作為調(diào)節(jié)食欲和能量平衡的關鍵靶點，已展現(xiàn)出顯著的治療潛力。4月6日，III期TRANSCEND研究結(jié)果顯示，MC4R激動劑setmelanotide使這類患者的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）平均降低了19.8%，有望為這類患者提供新的治療選擇。
減肥藥物正在兩條變革路徑上競速突圍：一方面，GLP-1與amylin等藥物協(xié)同作用推動減重療效走向新的治療高度；另一方面，ACSL5、ActRII等創(chuàng)新靶點涌現(xiàn)，建立"減重不減肌"、"維持長期療效"等差異化價值。此外，給藥方式的便利性也成為眾多藥企關注的競爭維度……新一代減肥藥的競賽仍如火如荼。
本文源自：醫(yī)藥魔方
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