2025年4月15日，華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院郝興杰課題組在Cell Genomics發(fā)表了題為Incorporating multiple functional annotations to improve polygenic risk prediction accuracy的研究論文，該研究提出一種名為OmniPRS的多基因遺傳風險評分（Polygenic Risk Score, PRS）方法。OmniPRS通過整合全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的匯總數(shù)據(jù)和多組學數(shù)據(jù)，顯著提高了復(fù)雜疾病遺傳風險的預(yù)測準確性，同時大幅降低了計算成本，為大規(guī)?；蚪M研究和臨床應(yīng)用提供了高效工具。
多基因遺傳風險評分（PRS）是評估個體疾病遺傳風險的重要方法，但其準確性受限于遺傳結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和現(xiàn)有方法對功能注釋信息的利用不足。傳統(tǒng)PRS方法通常忽略遺傳變異，即單核苷酸多態(tài)性（SNP）的生物學功能或組織特異性調(diào)控機制，導(dǎo)致預(yù)測效能受限。OmniPRS方法基于“多基因模型”（polygenic model）理論的一種特殊框架——“全基因模型”（omnigenic model），通過分層連鎖不平衡評分回歸（S-LDSC）量化不同組織特異性功能注釋的遺傳方差成分，并利用混合模型重新估計SNP效應(yīng)值，實現(xiàn)“全基因模型”核心基因（core gene）和周圍基因（peripheral gene）的假設(shè)；進一步提出三種整合策略（等權(quán)重模型、貝葉斯模型平均和LASSO模型），將不同組織的特異性風險評分融合為統(tǒng)一的多基因評分（圖1）。
圖1.OmniPRS框架核心流程
注：是在SNP j處的邊際關(guān)聯(lián)檢驗統(tǒng)計量；是在組織特異性注釋模型f中的第 a個功能類別；是功能類別的系數(shù)；是功能類別的LD得分；y是n維表型向量；X是基因型矩陣；β是SNP的邊際效應(yīng)；步驟 3 中的三種策略分別是等權(quán)重（EW）模型、貝葉斯模型平均（BMA）和最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）模型。
OmniPRS的良好性能和核心優(yōu)勢在系統(tǒng)模擬研究和真實數(shù)據(jù)研究中得到充分驗證，從算法效率到生物學機制解釋都取得一定突破。
模擬研究發(fā)現(xiàn)，在不同遺傳力（0.1-0.5）和訓練樣本量（1萬-8萬）下，OmniPRS的預(yù)測精度（R2）始終領(lǐng)先；在稀疏遺傳模型（1%因果SNP比例），OmniPRS較貝葉斯方法PRScs精度提升12.6%；在多基因混合模型（SNP效應(yīng)呈高斯混合分布），精度提升13.5%，凸顯其對復(fù)雜遺傳信號的解析能力；依托解析型混合模型解決方案，OmniPRS的計算速度較PRScs快35倍，單次分析耗時從小時級縮短至分鐘級，可輕松處理百萬級樣本數(shù)據(jù)。
在真實數(shù)據(jù)分析中，相比傳統(tǒng)方法C+T，OmniPRS對定量性狀（如身高）和二元性狀（如精神分裂癥）的預(yù)測精度平均提升52.31%和19.83%；相較于同類功能注釋整合方法LDpred-funct，精度進一步優(yōu)化3.92%；特別是在BMI性狀中，OmniPRS預(yù)測精度提升最為顯著，R2從C+T的0.037躍升至0.172（+366.67%）。
本研究也探索了不同LD參考面板對PRS預(yù)測性能的影響，相比傳統(tǒng)1000 Genomes Project的LD參考面板數(shù)據(jù)，采用UK Biobank（5,000例歐洲樣本）作為參考面板在UKB人群中進行預(yù)測時，所有方法的平均預(yù)測精度提升15.44%。在這種情況下OmniPRS表現(xiàn)尤為穩(wěn)?。涸谏砀哳A(yù)測中，其精度較其他方法（如LDpred-funct）提升32.34%，且與功能注釋整合方法SBayesRC相比，BMI預(yù)測精度仍領(lǐng)先3.11%。
此外，為了應(yīng)對日益增長的跨種族GWAS數(shù)據(jù)和現(xiàn)有模型針對非歐洲人群的預(yù)測水平較低的挑戰(zhàn)，該研究將OmniPRS擴展到了跨種族版本的OmniPRS-x。在東亞、南亞、非洲等非歐人群的身高預(yù)測中，OmniPRS較單一族群模型精度提升55.53%，與跨種族PRS專用方法（如CT-SLEB，PRS-CSx）表現(xiàn)相當，為消除遺傳研究中的“歐洲中心偏差”提供新路徑。
圖2.來自UK Biobank的多種族的身高預(yù)測。注：紅色：在歐洲（EUR）祖先的GWAS中訓練的PRS模型，并使用來自UK Biobank的目標人群樣本進行驗證，包括（A）東亞人群（EAS）、（B）南亞人群（SAS）、（C）美洲人群（AMR）和（D）非洲人群（AFR）；橙色：在目標人群中訓練和驗證的PRS模型；藍色：在基礎(chǔ)人群和目標人群中訓練的PRS模型，用于在目標人群的UKB人群中進行跨種族預(yù)測。不同人群的GWAS匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)來自GIANT數(shù)據(jù)庫（PMID:36224396）。
OmniPRS是對全基因模型理論在應(yīng)用層面的一次大膽嘗試，揭示了組織特異性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在復(fù)雜疾病中的關(guān)鍵作用，并為PRS的臨床轉(zhuǎn)化提供了有效的工具。OmniPRS目前也存在一些局限性，例如對罕見變異的覆蓋程度、跨性狀和跨人群預(yù)測性能都還存在不足。未來計劃通過整合多人群數(shù)據(jù)和優(yōu)化注釋模型，進一步提升遺傳風險預(yù)測的準確性和適用性。
OmniPRS的代碼和R包已開源（GitHub: https://github.com/biostatShao/OmniPRS），供全球科研人員免費使用，也歡迎跨學科合作，共同推動精準醫(yī)學的發(fā)展。
10.1016/j.xgen.2025.100850
制版人： 十一
學術(shù)合作組織
（*排名不分先后）
戰(zhàn)略合作伙伴
（*排名不分先后）
（*排名不分先后）
轉(zhuǎn)載須知
【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
會議資訊
近期直播推薦
熱門跟貼