多能干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的大事件，對(duì)于基礎(chǔ)和臨床研究都具有劃時(shí)代的意義。1981年，英國科學(xué)家Martin Evans等人從小鼠植入前囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（Inner cell mass）中，分離出一種核型正常、具有多種分化潛能、可在體外無限增殖的細(xì)胞，這種細(xì)胞被命名為胚胎干細(xì)胞（ESC ,Embryonic stem cell），從此掀開了胚胎干細(xì)胞的研究熱潮。直到1998年，Thomson等科學(xué)家才從才從體外受精的囊胚中成功分離人胚胎干細(xì)胞。隨后，Austin Smith在2009年將干細(xì)胞的多能性定義為兩個(gè)特定狀態(tài)：Primed和Na?ve，進(jìn)一步豐富了干細(xì)胞的分類。然而，要將胚胎干細(xì)胞真正應(yīng)用到臨床上面臨著兩大方面的障礙。其一，分離胚胎干細(xì)胞需要破壞胚胎，這面臨著巨大的倫理學(xué)的爭議；其二，采用胚胎干細(xì)胞進(jìn)行移植很可能發(fā)生免疫排斥問題，容易對(duì)病人造成傷害甚至危及生命。2006年，日本科學(xué)家山中伸彌通過在小鼠成纖維細(xì)胞中過表達(dá)四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子成功誘導(dǎo)出多能干細(xì)胞，稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）。在接下來的2007年，山中伸彌和美國科學(xué)家湯姆森實(shí)驗(yàn)室又分別成功誘導(dǎo)了人的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，人的iPSCs的出現(xiàn)為干細(xì)胞領(lǐng)域的研究開啟了新的篇章。iPSCs可以解決干細(xì)胞研究所面臨的兩個(gè)難題：破壞胚胎所帶來的倫理學(xué)爭議以及異體移植所帶來的免疫排斥。從上個(gè)世紀(jì)從多能干細(xì)胞誕生以來，人們已經(jīng)通過觀察認(rèn)識(shí)到，與體細(xì)胞相比，早期發(fā)育的卵子和各種多能干細(xì)胞，都有一個(gè)共同的特征：細(xì)胞核周圍有明顯的線粒體分布。然而核周分布的線粒體對(duì)于干細(xì)胞的命運(yùn)決定有何作用，這一世紀(jì)謎題一直沒有答案。
線粒體可以在細(xì)胞內(nèi)的特定位置富集，以滿足能量生產(chǎn)、信號(hào)傳導(dǎo)的需求。蛋白馬達(dá)是線粒體在細(xì)胞骨架上運(yùn)動(dòng)的驅(qū)動(dòng)力。劉興國團(tuán)隊(duì)長期聚焦于線粒體重塑調(diào)控多能干細(xì)胞命運(yùn)的研究，從活性氧簇【1, 2】、代謝【3-5】、組分【6-8】等多個(gè)角度系統(tǒng)描述了線粒體反向調(diào)控細(xì)胞核的全新模式，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)線粒體用其部分信使RNA使用細(xì)胞核中心法則，揭示全新的線粒體與細(xì)胞核的緊密聯(lián)系及中心法則交互使用的機(jī)制【9】。
2025年4月9日劉興國團(tuán)隊(duì)在Nature Metabolism發(fā)表關(guān)于線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（Mitochondrial unfolded protein response, UPRmt）調(diào)控間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 等細(xì)胞可塑性，而這一可塑性在胚胎發(fā)育、組織再生和癌癥轉(zhuǎn)移等生物過程中發(fā)揮重要作用【10】。
劉興國團(tuán)隊(duì)持續(xù)的工作關(guān)于線粒體趨核分布調(diào)控MET的成果于2025年4月11日在線發(fā)表于Stem Cell Reports期刊上，題目為Perinuclear Mitochondrial Clustering for Mesenchymal-to-Epithelial Transition in Pluripotency Induction，該研究揭示了線粒體趨核分布在多能性獲得過程中的決定因素是Oct 4這一核心因子，通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路進(jìn)而影響MET順利進(jìn)行的新機(jī)制【11】。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)展了線粒體重塑，特別是線粒體的亞細(xì)胞定位變化在多能干細(xì)胞獲得進(jìn)程中的重要作用，回答了世紀(jì)之謎。
團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)在體細(xì)胞重編程早期第三天開始（D3），線粒體呈現(xiàn)趨向細(xì)胞核周圍運(yùn)輸，并一直維持趨核分布。同時(shí)發(fā)現(xiàn)三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子中，只有Oct4可以介導(dǎo)線粒體趨核。Oct4是多能干細(xì)胞的標(biāo)志，它在多能干細(xì)胞中的高表達(dá)可以激活干細(xì)胞多能性維持所必須的編碼蛋白和非編碼RNA。隨著干細(xì)胞的分化，Oct4的表達(dá)水平會(huì)迅速下降。劉興國團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)表明，Oct4是介導(dǎo)體細(xì)胞重編程中線粒體趨核運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵因子，暗示ESCs中的線粒體趨核分布也離不開Oct4的調(diào)控作用。轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果也表明SKO和Oct4單因子都可以激活線粒體趨核運(yùn)輸相關(guān)復(fù)合物的活性，從而激活了線粒體的趨核運(yùn)輸?；诖?，團(tuán)隊(duì)通過RNA干擾抑制了線粒體趨核運(yùn)輸關(guān)鍵亞基Dynein的活性，發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞重編程被抑制了。此外，Drp1介導(dǎo)的線粒體分裂也會(huì)影響線粒體的趨核分布。初步研究表明線粒體趨核分布調(diào)控了MET標(biāo)志蛋白E-cadherin的表達(dá)從而調(diào)控了MET的順利進(jìn)行。進(jìn)一步研究表明，線粒體趨核主要是通過激活了Wnt/β-catenin信號(hào)，而β-catenin不是通過進(jìn)入細(xì)胞核而發(fā)揮作用，而是通過直接調(diào)控了MET的關(guān)鍵蛋白E-cadherin的穩(wěn)定性而參與了MET的進(jìn)行，從而最終調(diào)控iPSCs的多能性獲得。
這項(xiàng)研究揭示了在體細(xì)胞重編程進(jìn)程早期線粒體會(huì)呈現(xiàn)趨核分布并且線粒體趨核分布對(duì)于體細(xì)胞重編程的順利進(jìn)行是不可或缺的。線粒體的趨核分布主要是通過激活了Wnt/β-catenin信號(hào)通路而上調(diào)了β-catenin的蛋白表達(dá)量，而上調(diào)的/β-catenin可以通過提高M(jìn)ET標(biāo)志蛋白E-cadherin的穩(wěn)定性而參與了MET的調(diào)控。
間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT) 在胚胎發(fā)育、組織再生和癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用，所以線粒體趨核調(diào)控MET具有廣泛的發(fā)育和病理意義。線粒體在細(xì)胞骨架上運(yùn)動(dòng)，與細(xì)胞核的關(guān)系，是“吾棲絲路頭，卿立絲路尾”，在多能性的情況下，讓線粒體“陌上花開,可緩緩歸矣”，趨核到細(xì)胞核的身邊。本研究發(fā)現(xiàn)了線粒體趨核調(diào)控MET的新機(jī)制，豐富了線粒體重塑調(diào)控多能性獲得的新功能，有望為線粒體重塑調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的理論創(chuàng)新提供參考。
圖：線粒體趨核運(yùn)輸通過調(diào)控間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化影響干細(xì)胞多能性獲得
本研究由中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廣州醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新中心和香港大學(xué)等多個(gè)研究組合作完成。劉興國研究員為文章通訊作者。項(xiàng)鴿，劉梓煌、袁澤彬、應(yīng)仲富、丁英哲為文章的并列第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2025.102474
劉興國中國科學(xué)院廣州健康院發(fā)育與再生醫(yī)學(xué)研究所 所長 獲國家杰青，國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目首席科學(xué)家（2項(xiàng)），國家自然科學(xué)基金“基礎(chǔ)科學(xué)中心”項(xiàng)目,政府特殊津貼。發(fā)表論文90余篇，被引超過8000次，其中以通訊或第一作者60余篇。2015年以來以通訊作者發(fā)表研究論文34篇，其中30篇唯一或最后通訊作者發(fā)表在Cell Metabolism（3篇）、Nature Metabolism（2篇）、Nature Structural & Molecular Biology等雜志。3篇獲得F1000推薦，10篇為封面。團(tuán)隊(duì)歡迎報(bào)考研究生、招聘博士后。
制版人：十一
參考文獻(xiàn)
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