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淋巴瘤是我國常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升，嚴重威脅著人們的健康。4月15日-21日恰逢全國第31個腫瘤防治宣傳周，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）發(fā)布了新版《CSCO淋巴瘤診療指南（2025版）》，為淋巴瘤的規(guī)范化診療提供重要指引。在此次指南更新中，戈利昔替尼（商品名：高瑞哲?）治療復(fù)發(fā)/難治外周T細胞淋巴瘤（r/r PTCL）由Ⅱ級推薦升級為Ⅰ級推薦。此外，指南首次推薦戈利昔替尼治療復(fù)發(fā)/難治NK/T細胞淋巴瘤（r/r NKTCL）患者，并提及戈利昔替尼針對PTCL維持治療的探索。
外周T細胞淋巴瘤（PTCL）是一種起源于胸腺后成熟T/NK細胞的非霍奇金淋巴瘤，其發(fā)病機制復(fù)雜、異質(zhì)性強，常見亞型包括血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL）、間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）、NK/T細胞淋巴瘤（NKTCL）等。PTCL患者生存預(yù)后差，復(fù)發(fā)風(fēng)險高，且r/r PTCL患者的預(yù)后更差，中位總生存期（OS）僅5.8個月，3年生存率僅23%，中位隨訪38個月時，有70%的患者死亡。當(dāng)前臨床常采用挽救化療治療方案，化療以外的藥物僅有西達本胺，但預(yù)后改善有限，單藥治療r/rPTCL的客觀緩解率（ORR）不足30%，中位無進展生存期（mPFS）僅有2.1個月，部分亞型存在治療空白，亟需探索新型有效的治療藥物。戈利昔替尼通過創(chuàng)新機制，打破PTCL治療領(lǐng)域“全球近十年無創(chuàng)新藥”困局。
2024年6月，全球首個且唯一靶向JAK-STAT通路治療PTCL的新藥——戈利昔替尼，在中國首發(fā)獲批上市。在4月戈利昔替尼即因突破性的療效，作為納入國家藥監(jiān)局優(yōu)先審評程序的創(chuàng)新藥，破格獲得《CSCO淋巴瘤診療指南（2024版）》推薦（Ⅱ級），并于同年11月被納入新版國家醫(yī)保藥品目錄。
靶向JAK-STAT通路，填補PTCL多亞型治療空白
研究表明，幾乎所有的T細胞惡性腫瘤都存在JAK-STAT通路異常，該通路是介導(dǎo)PTCL發(fā)生的重要信號通路，且覆蓋的PTCL亞型最為全面。JAK家族有四個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1-STAT3通路異常激活是淋巴瘤發(fā)生的重要驅(qū)動因素，阻斷JAK1-STAT3信號傳導(dǎo)，成為了淋巴瘤的重要治療靶點。戈利昔替尼是世界上首個且唯一靶向JAK-STAT通路治療PTCL的藥物，實現(xiàn)了PTCL全亞型覆蓋，填補了淋巴瘤治療領(lǐng)域的臨床空白。
圖1. JAK-STAT通路
由于JAK1與JAK2高度相似，在抑制JAK1的時候錯誤抑制JAK2會導(dǎo)致貧血、血小板和中性粒細胞減少等不良反應(yīng)。因此，實現(xiàn)對JAK1的高選擇性是靶向JAK-STAT通路治療PTCL的關(guān)鍵。通過全新“兩氫鍵一鹽橋”分子結(jié)構(gòu)設(shè)計，戈利昔替尼實現(xiàn)了對JAK1的高選擇性（高于對JAK家族其他成員200-400倍），避免因抑制JAK2帶來的不良反應(yīng)，確保患者能夠耐受有效劑量，從而更好地發(fā)揮抗腫瘤作用，并在很大程度上提高了臨床治療的安全性。此外，戈利昔替尼具有優(yōu)異的藥代動力學(xué)特征，在人體內(nèi)的半衰期長達約50個小時，可對腫瘤進行持續(xù)強抑制。
圖2.戈利昔替尼分子結(jié)構(gòu)設(shè)計及特點
打破PTCL治療瓶頸，實現(xiàn)更長生存、深度緩解
此次CSCO指南推薦升級，是基于戈利昔替尼一項單臂、全球多中心注冊臨床研究（JACKPOT8 Part B）。研究結(jié)果先后在ASH、ASCO、ICML等各大國際會議上進行口頭報告，并且在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（Lancet Oncology，影響因子：54.4）雜志發(fā)布。哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授表示：“JACKPOT8 Part B研究多次亮相世界頂尖學(xué)術(shù)舞臺，充分體現(xiàn)了國際對戈利昔替尼的認可，對PTCL領(lǐng)域的貢獻。”
該項研究顯示，戈利昔替尼單藥治療r/r PTCL：隨訪至2024年2月，中位總生存期（mOS）達24.3個月，首次突破2年以上，是目前單藥治療r/r PTCL mOS最長的藥物，為患者帶來顯著生存獲益。經(jīng)獨立影像評估委員會（IRC）確認的ORR達44.3%，完全緩解（CR）率達23.9%，mPFS達5.6個月，均呈現(xiàn)2倍于既往靶向治療方案的臨床獲益，為患者帶來更深緩解。
圖3. 戈利昔替尼與西達本胺療效對比（非頭對頭研究）
此外，戈利昔替尼單藥治療r/r PTCL在不同亞型PTCL中均觀察到腫瘤緩解，滿足了既往藥物無法覆蓋的PTCL亞型的治療需求，填補了PTCL多個亞型的治療空白。對于大多數(shù)尚無有效治療手段的亞型（PTCL-NOS等），戈利昔替尼療效顯著；對于既往治療方案療效較好的亞型（AITL）來說，戈利昔替尼的客觀緩解率更高，療效更優(yōu)。
圖4.戈利昔替尼與西達本胺針對不同亞型PTCL的ORR
戈利昔替尼為口服給藥，臨床易管理。與同為口服給藥的西達本胺相比，患者耐受性更好，因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率低（7.3% vs 16.9%），且整體安全性良好，主要不良事件為血液腫瘤藥品常見的血液學(xué)不良反應(yīng)，臨床處理經(jīng)驗豐富，也適用于部分特殊人群，藥物相互作用風(fēng)險較低。
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授表示：“數(shù)十年來，PTCL新藥研發(fā)相較B細胞淋巴瘤較為緩慢。戈利昔替尼是全球首款針對PTCL的口服JAK1高選擇性抑制劑，具有良好的藥代動力學(xué)特性，是唯一在PTCL有突破的JAK抑制劑，其獨特的‘強效抑瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)’三重機制為PTCL患者帶來了新的治療希望?！?/p>
戈利昔替尼已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予“快速通道認定”（Fast Track Designation，F(xiàn)TD），全球多中心注冊臨床研究（JACKPOT8 Part B）成功，有望進一步在美國和歐盟申報上市。
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[8]戈利昔替尼藥品說明書
[9]西達本胺藥品說明書
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