本文來源：時(shí)代財(cái)經(jīng) 作者：杜蘇敏
每年的4月20日是“世界痛風(fēng)日”。近年來，我國高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率持續(xù)攀升，高尿酸血癥已成為繼高血壓、高血脂、高血糖之后的“第四高”。中國疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2018-2019年，我國成人高尿酸血癥患病率已達(dá)14%，顯著高于2015-2016年的11.4%。
此外，痛風(fēng)也已不再是人們印象中的“老年病”，發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化?！?021中國高尿酸及痛風(fēng)趨勢白皮書》數(shù)據(jù)顯示，我國高尿酸血癥患病人群約1.77億，痛風(fēng)患病人數(shù)約為1466萬。在這些高尿酸血癥及有痛風(fēng)癥狀的患者中，有近六成人群是18-35歲的年輕人。
尿酸是人體的代謝物之一，當(dāng)人體的嘌呤代謝出現(xiàn)障礙時(shí)，就會出現(xiàn)高尿酸血癥。在正常飲食狀態(tài)下，男性兩次空腹檢測血尿酸水平超過420 μmol/L（或7 mg/dL），女性超過360μmol/L（6mg/dL），即可診斷為高尿酸血癥（HUA）。當(dāng)血尿酸超過其在血液或組織液中的飽和度時(shí)，會在關(guān)節(jié)局部形成尿酸鈉晶體并沉積在皮下和關(guān)節(jié)處，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)和組織破壞，即為痛風(fēng)。
4月18日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院風(fēng)濕診療中心主任、廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會痛風(fēng)專委會主委李娟醫(yī)生在接受時(shí)代財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示，高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，雖然臨床上只有約10%～20%的患者會發(fā)展成痛風(fēng)，但長期的高尿酸狀態(tài)會悄無聲息地?fù)p害腎臟功能，甚至發(fā)展成尿酸性腎病、腎功能衰竭，此外，還會增加血管病、冠心病等疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，造成胰島素功能受損，誘發(fā)糖尿病等代謝性疾病。
為此，李娟呼吁患者避免“不疼不治”“治標(biāo)不治本”，建立長期管理機(jī)制?！爱?dāng)患者出現(xiàn)高尿酸血癥卻沒有癥狀時(shí)，實(shí)際上就是管理起來最好的時(shí)機(jī)。把高尿酸血癥控制在未發(fā)生系統(tǒng)損害的搖籃里，受益的不僅是患者本人，還有其家人，甚至是我們整個(gè)民族?！?/p>
門診35歲以下患者占比過半，大學(xué)生群體也中招
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院風(fēng)濕診療中心的門診情況也印證了患者年輕化的趨勢。據(jù)李娟介紹，目前，其所在門診接診的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者中，20～35歲的年輕人占比已經(jīng)超過50%，在一定階段甚至接近70%，這當(dāng)中不乏有大學(xué)生群體。
李娟向我們例舉了一個(gè)具有代表性的大學(xué)生案例。這名大學(xué)生當(dāng)時(shí)才19歲，因踝關(guān)節(jié)疼痛就醫(yī)，檢查發(fā)現(xiàn)，其尿酸值已超過420μmol/L，此外，B超結(jié)果顯示，在他疼痛的關(guān)節(jié)部位，已經(jīng)有尿酸鹽結(jié)晶沉積，這是典型的痛風(fēng)急性發(fā)作。追問病史發(fā)現(xiàn)，這位患者每周都要和朋友聚餐暢飲，海鮮啤酒從不忌口，平時(shí)也很少去運(yùn)動。
而這樣的年輕患者并非個(gè)例。李娟向時(shí)代財(cái)經(jīng)介紹道，在前來就診的年輕高尿酸血癥和痛風(fēng)患者中，男性占據(jù)了絕大多數(shù)，男女比例大概為15:1。很多患者往往有著相似的畫像：腹型肥胖，飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣不規(guī)范，如長期攝入高糖酒飲、報(bào)復(fù)性飲食、工作壓力大是他們的生活常態(tài)，這種不規(guī)律的進(jìn)食方式讓尿酸水平如同過山車般劇烈波動。
此外，原本被認(rèn)為“受雌激素保護(hù)”的年輕女性，也開始出現(xiàn)在痛風(fēng)門診中?！坝捎诖萍に貙δ蛩嵊斜Ｗo(hù)作用，通常來講，女性在絕經(jīng)前不太容易得痛風(fēng)，但在近年的臨床上，年輕女性血尿酸值超過五六百的案例并不少見。”李娟稱。
為何有越來越多的年輕人中招？背后的誘因有哪些？對此，李娟將其歸結(jié)為五個(gè)方面：首先是飲食結(jié)構(gòu)的變化?，F(xiàn)代年輕人高嘌呤飲食、高果糖飲料和煙酒攝入的增加是重要誘因。
第二是與代謝綜合征密切相關(guān)。代謝綜合征是指多種代謝異常和/或疾病在一個(gè)人身上同時(shí)出現(xiàn)，大部分代謝綜合征患者伴有高尿酸血癥。除了“四高”意外，“高體重”作為“第五高”也呈現(xiàn)低齡化趨勢，低齡化的肥胖伴隨出現(xiàn)的胰島素抵抗等問題不僅促進(jìn)尿酸生成，還會抑制其排泄，形成惡性循環(huán)。
第三大誘因是現(xiàn)代生活方式的改變。久坐不動、缺乏運(yùn)動以及普遍存在的熬夜現(xiàn)象，都會導(dǎo)致機(jī)體代謝功能紊亂，進(jìn)而影響尿酸代謝。
第四，遺傳因素也不容忽視。痛風(fēng)具有明顯的家族聚集性，存在痛風(fēng)家族史的年輕人，在不良飲食和生活習(xí)慣的共同作用下，更容易在早年發(fā)病。特別是那些先天存在尿酸排泄基因缺陷的個(gè)體，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會顯著增加。
最后，健康意識薄弱也是重要原因。雖然健康科普力度不斷加大，但無癥狀性高尿酸血癥仍容易被忽視。許多年輕患者往往直至出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作，或已造成腎臟、心臟等靶器官損害時(shí)才就醫(yī)診治，錯(cuò)失了早期干預(yù)的良機(jī)。
“揚(yáng)湯止沸”不可取，長期管理是關(guān)鍵
目前，高尿酸血癥及痛風(fēng)雖然已成為國內(nèi)僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病，但人們對它的了解和重視程度卻遠(yuǎn)不及后者。
李娟向時(shí)代財(cái)經(jīng)指出，當(dāng)前不少年輕患者存在嚴(yán)重的治療誤區(qū)。有些患者在面對痛風(fēng)疼痛時(shí)，僅靠止痛藥緩解癥狀，卻從不重視尿酸管理。他們的血尿酸水平有時(shí)候甚至高達(dá)600-800μmol/L，遠(yuǎn)超正常標(biāo)準(zhǔn)。即便經(jīng)過治療將尿酸降至420μmol/L的臨界值后，很多患者會自行停藥，并繼續(xù)之前不健康的生活方式。
“這種方式就像一個(gè)裝滿水的大鍋底下燒著火，高尿酸血癥就是這把火。水沸了，你給它加點(diǎn)涼水，它可能暫時(shí)不開鍋，但底下的火不抽走，水始終還會沸騰，疾病也一直在發(fā)展。”李娟表示。
這種情況下，高尿酸血癥就像一顆潛伏的定時(shí)炸彈，伴隨的關(guān)節(jié)腫痛也只是冰山一角，真正的威脅往往隱藏在身體深處。李娟提到，在臨床過程中，她也曾遇到30多歲的患者卻有著七八年甚至是十年病史的情況，這部分患者，有的不僅有關(guān)節(jié)的痛風(fēng)石沉積，更嚴(yán)重的是腎功能也出現(xiàn)了問題，甚至有患者在來就診時(shí)就已經(jīng)是腎功能衰竭，而患者本人卻不自知。
“對于高尿酸和痛風(fēng)患者來說，僅僅在急性發(fā)作期控制癥狀或間歇期進(jìn)行飲食調(diào)理是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。”李娟強(qiáng)調(diào)，“治療的關(guān)鍵在于兩個(gè)核心目標(biāo)：一是要讓尿酸水平達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)值，二是要讓這個(gè)達(dá)標(biāo)狀態(tài)持續(xù)保持?！?/p>
她經(jīng)常遇到患者提出這樣的疑問：“醫(yī)生，這些降尿酸的藥我要吃多久？”對此，李娟的回答是，用藥時(shí)長完全取決于患者的治療效果，當(dāng)健康生活方式配合藥物治療后，患者的尿酸值是否達(dá)標(biāo)以及后續(xù)能否持續(xù)達(dá)標(biāo)才是關(guān)鍵。
此外，李娟告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，高尿酸血癥及痛風(fēng)都需要進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測和長期管理，避免引起關(guān)節(jié)疼痛及其他相關(guān)系統(tǒng)的損害。
今年“世界痛風(fēng)日”的主題是“數(shù)字改變痛風(fēng)”，近年來，數(shù)字技術(shù)的應(yīng)用正在重塑痛風(fēng)防治體系。以居家尿酸監(jiān)測產(chǎn)品為例，目前，包括歐姆龍、強(qiáng)生、魚躍醫(yī)療（002223.SZ）、三諾生物（300298.SZ）等在內(nèi)的諸多國內(nèi)外醫(yī)療企業(yè)均推出了家用尿酸檢測儀產(chǎn)品。
不過，李娟也指出，雖然這類設(shè)備很方便，但有患者反映使用居家尿酸檢測儀檢測的數(shù)值與在醫(yī)院的檢測結(jié)果存在偏差，有的甚至相差200μmol/L。“所以我們建議患者在居家自測的同時(shí)，定期到醫(yī)院進(jìn)行檢測比對，一起對設(shè)備的準(zhǔn)確性進(jìn)行校準(zhǔn)?！?/p>
在AI診療、智能管理等方面，國內(nèi)也有多家三甲醫(yī)院推出AI分診系統(tǒng)和智能管理App。其中，浙江溫嶺市第一人民醫(yī)院自主研發(fā)的“風(fēng)濕免疫病數(shù)字防控中心”早在2023年就正式上線，該系統(tǒng)搭載“智能診療”“轉(zhuǎn)診會診”模塊，基層醫(yī)生錄入患者信息后，AI可自動生成標(biāo)準(zhǔn)化診療方案，包括藥物劑量、隨訪計(jì)劃等，并由上級專家在線審核。此外，西安市紅會醫(yī)院互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院也于今年接入DeepSeek平臺，利用AI輔助診療、導(dǎo)診及疾病科普。
李娟告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，廣東省中西醫(yī)結(jié)合痛風(fēng)管理平臺也在積極推進(jìn)相關(guān)工作，通過數(shù)字化手段收集患者飲食、生活習(xí)慣等數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)醫(yī)患共同管理，未來還將進(jìn)一步提升平臺的用戶粘性和管理效能。
“隨著DeepSeek等先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，AI輔助管理系統(tǒng)將不斷完善，AI技術(shù)的引用有望進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對患者的精準(zhǔn)分層和點(diǎn)對點(diǎn)管理。此外，可穿戴設(shè)備的研發(fā)也值得期待，未來可能實(shí)現(xiàn)對患者尿酸水平的實(shí)時(shí)動態(tài)監(jiān)測?！袄罹攴Q。
痛風(fēng)臨床需求猛增，多款創(chuàng)新藥進(jìn)入沖刺階段
隨著患病人數(shù)的增加，全球和中國的痛風(fēng)藥物市場也進(jìn)入快速增長階段。據(jù)Frost & Sullivan預(yù)測，我國高尿酸血癥及痛風(fēng)患病人數(shù)會在2030年達(dá)到2.4億人，而國內(nèi)痛風(fēng)藥物市場規(guī)模有望增長至108億元。
長春高新（000661.SZ）子公司金賽藥業(yè)成人內(nèi)分泌事業(yè)部免疫市場總監(jiān)何薇薇告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，當(dāng)前市場的痛風(fēng)治療藥物主要有兩大類，分別是抗炎藥物和降尿酸藥物。其中，抗炎藥物主要有秋水仙堿、NSAIDs及糖皮質(zhì)激素三類，但是這些藥物存在非常多的副反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷等。此外，降尿酸藥物主要分為抑制尿酸生成藥物（黃嘌呤氧化酶抑制劑：別嘌呤醇、非布司他）以及促進(jìn)尿酸排泄藥物（URAT1抑制劑：苯溴馬?。?，目前這三款藥物都可以有效的降低痛風(fēng)患者的尿酸水平，但都不同程度存在局限性。其中，別嘌呤醇可引起皮膚過敏反應(yīng)及肝腎功能損傷，嚴(yán)重者可發(fā)生致死性剝脫性皮炎、重癥多形紅斑型藥疹、中毒性表皮壞死松解癥等超敏反應(yīng)綜合征。
李娟也對時(shí)代財(cái)經(jīng)坦言，在痛風(fēng)治療方面，現(xiàn)有藥物確實(shí)存在一些局限性。如別嘌呤醇的超敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，雖然發(fā)生率低，但哪怕出現(xiàn)一例，風(fēng)險(xiǎn)都非常高。此外，除了抑制尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄的藥物，臨床上也需要能夠溶解痛風(fēng)石的藥物，目前已上市的痛風(fēng)石溶解藥物普瑞凱希（Pegloticase）因價(jià)格昂貴和安全性問題在國內(nèi)還難以普及。不過她也透露，科學(xué)家正在通過納米技術(shù)等新工藝改良這類藥物，希望在保持溶石效果的同時(shí)提高安全性。
面對巨大的患病人群和未滿足的臨床需求，國內(nèi)藥企也在積極布局，如恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）的SHR4640、長春高新的伏欣奇拜單抗已向國家藥監(jiān)局提交上市申請并獲受理；一品紅（300723.SZ）的AR882、三生國健（688336.SH)的SSGJ-613等已進(jìn)入III期或II期臨床，此外還有數(shù)十款藥物在臨床研究階段。
何薇薇告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)，相較于傳統(tǒng)痛風(fēng)抗炎藥物，伏欣奇拜單抗作為抗白介素1-β (IL-1β)單克隆抗體，優(yōu)勢主要體現(xiàn)在強(qiáng)效、長效和安全三個(gè)方面。III期臨床顯示，給藥6~72小時(shí)，伏欣奇拜單抗疼痛緩解的VAS評分非劣效于肌肉注射復(fù)方倍他米松注射液，且能夠顯著降低血液炎癥生物標(biāo)記物水平；而與復(fù)方倍他米松這一類長效糖皮質(zhì)激素相比，第12周時(shí)，伏欣奇拜單抗可降低痛風(fēng)首次復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)90%。此外，伏欣奇拜單抗耐受性良好，無藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
而AR882作為新一代高效、高選擇性的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（URAT1）抑制劑，主要用于痛風(fēng)和痛風(fēng)石治療。一品紅AR882項(xiàng)目研發(fā)相關(guān)負(fù)責(zé)人向時(shí)代財(cái)經(jīng)介紹稱，由于AR882化學(xué)設(shè)計(jì)采用氘代設(shè)計(jì)，對藥物代謝路徑進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，從源頭規(guī)避了可能發(fā)生的肝腎毒性。已完成的全球多中心IIb臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與現(xiàn)有療法相比，AR882治療痛風(fēng)患者的療效更顯著，安全性更高。AR882除了能降低血尿酸水平外，還能顯著減少痛風(fēng)石、減輕尿酸結(jié)晶負(fù)擔(dān)及降低痛風(fēng)急性發(fā)作率。目前AR882已進(jìn)入全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
對于未來可能面臨的市場競爭，何薇薇對時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，恒瑞醫(yī)藥與一品紅的兩款產(chǎn)品都屬于痛風(fēng)治療藥物中的促進(jìn)尿酸排泄類藥物，在療效及安全性方面與既往的促排類藥物顯示出優(yōu)勢，是非常值得期待的一類新型降尿酸的有力武器。
“然而各領(lǐng)域指南也提出，痛風(fēng)治療的關(guān)鍵在于長期降尿酸+長期抗炎治療，通過尿酸以及炎癥的雙達(dá)標(biāo)推動痛風(fēng)‘臨床治愈’，在痛風(fēng)的治療過程中，降尿酸與抗炎缺一不可?！焙无鞭睆?qiáng)調(diào)，“因此，伏欣奇拜單抗與這一類新型降尿酸藥物的關(guān)系，并非嚴(yán)格意義上的競品，各屬于痛風(fēng)不同階段的治療方案?！?/p>
前述一品紅AR882項(xiàng)目研發(fā)相關(guān)負(fù)責(zé)人也對時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，未經(jīng)規(guī)范治療的痛風(fēng)患者中，5 年、10 年、20 年痛風(fēng)石發(fā)病率分別達(dá) 30%、50%、72%。痛風(fēng)石患者治療需求迫切，但藥物療效有限，尚缺乏有效療法，AR882作為一款“First-in-Class（全球首創(chuàng)）”突破性新藥，有望解決全球痛風(fēng)石患者無藥可用的局面。
值得一提的是，盡管高尿酸血癥及痛風(fēng)已成為僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病，但該領(lǐng)域至今尚未出現(xiàn)類似GLP-1受體激動劑這樣的爆款創(chuàng)新藥物。對此，何薇薇向時(shí)代財(cái)經(jīng)指出，痛風(fēng)創(chuàng)新藥未能復(fù)刻GLP-1的成功，本質(zhì)是疾病機(jī)制、研發(fā)成本、市場邏輯三重因素共同作用的結(jié)果。
從疾病機(jī)制來看，痛風(fēng)核心病理是高尿酸血癥導(dǎo)致的尿酸鹽結(jié)晶沉積，現(xiàn)有的抗炎藥物在多數(shù)患者中能快速緩解癥狀，臨床需求已部分滿足。而在臨床終點(diǎn)設(shè)計(jì)方面，糖尿病以HbA1c為明確替代終點(diǎn)，可以快速審批；而痛風(fēng)新藥的研發(fā)終點(diǎn)包括疼痛程度評分、疼痛完全緩解時(shí)間、復(fù)發(fā)率等多個(gè)方面，臨床研究周期長、成本較高。此外，痛風(fēng)患者常伴腎功能不全，新藥需在肝腎毒性、心血管風(fēng)險(xiǎn)上優(yōu)于現(xiàn)有降尿酸及抗炎藥物，也進(jìn)一步抬高了研發(fā)壁壘。
“目前在新型靶點(diǎn)的探索中，雖然針對晶體清除的調(diào)節(jié)機(jī)制（如MSU吞噬調(diào)控）或炎癥通路調(diào)控仍是空白，但以伏欣奇拜單抗為代表的IL-1β單抗已彌補(bǔ)調(diào)控炎癥靶點(diǎn)的空白。”何薇薇表示，“未來如果通過拓展心腎保護(hù)適應(yīng)癥（如長期預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作減少靶器官損傷、CKD3期以上人群獲益、IL-1β帶來心血管獲益等）重構(gòu)市場價(jià)值，仍有希望催生‘痛風(fēng)領(lǐng)域的GLP-1’?！?/p>
李娟也對時(shí)代財(cái)經(jīng)指出，“新藥不斷出現(xiàn)，比如針對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的IL-1β單抗，針對URAT1降尿酸的多替諾雷，還有中醫(yī)藥食同源在健康飲食管理中加持，會進(jìn)一步推動痛風(fēng)診療、全程健康管理的發(fā)展?！?/p>
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