許多疾病是由基因表達(dá)功能障礙引起的，導(dǎo)致特定蛋白質(zhì)過(guò)量或過(guò)少。治療這些疾病的方法多種多樣，從編輯基因到將新的基因片段導(dǎo)入細(xì)胞，再到將缺失的蛋白質(zhì)直接注射到患者體內(nèi)。
生物制藥公司 CAMP4 Therapeutics 卻另辟蹊徑，將目標(biāo)鎖定在基因表達(dá)調(diào)控中一個(gè)鮮少被關(guān)注的角色——調(diào)節(jié)性 RNA。CAMP4 的聯(lián)合創(chuàng)始人、麻省理工學(xué)院教授 Richard Young 指出，調(diào)節(jié)性 RNA 通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子這類(lèi)分子相互作用，在控制基因表達(dá)的方式上發(fā)揮著關(guān)鍵作用。CAMP4 研發(fā)的療法以調(diào)節(jié)性 RNA 為靶點(diǎn)，旨在增加蛋白質(zhì)的生成量，使患者體內(nèi)的蛋白質(zhì)水平恢復(fù)到健康范圍。
該公司的這一療法為治療因基因表達(dá)缺陷引發(fā)的疾病帶來(lái)了希望，像代謝疾病、心臟病以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。與現(xiàn)有的治療手段相比，靶向調(diào)節(jié)性 RNA 有望實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的治療。
身為懷特黑德研究所核心成員的 Young 表示：“要是我只想修復(fù)單個(gè)基因缺陷導(dǎo)致的蛋白質(zhì)輸出問(wèn)題，肯定不想引入會(huì)讓該蛋白質(zhì)不受控制地大量產(chǎn)生的物質(zhì)。我們的方法優(yōu)勢(shì)顯著，它更像是精準(zhǔn)微調(diào)，而非簡(jiǎn)單粗暴的‘大錘式’治療。”
CAMP4 的主要候選藥物針對(duì)的是尿素循環(huán)障礙（UCD）。這是一類(lèi)由遺傳缺陷引發(fā)的慢性疾病，會(huì)限制人體代謝和排泄氨的能力。一項(xiàng) 1 期臨床試驗(yàn)顯示，CAMP4 的治療方案在人體上安全且耐受性良好。在臨床前研究中，該公司已證實(shí)其方法能夠靶向 UCD 患者細(xì)胞中的特定調(diào)節(jié)性 RNA，讓基因表達(dá)回歸到健康水平。
“這種療法有望緩解與 UCD 相關(guān)的嚴(yán)重癥狀。這類(lèi)疾病會(huì)對(duì)身體組織造成極大損傷，給患者帶來(lái)諸多痛苦。哪怕只是對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生微小影響，都可能給年輕患者帶來(lái)巨大益處?！?/p>
規(guī)劃全新治療方案
自 1984 年起，Young 就在麻省理工學(xué)院擔(dān)任教授，數(shù)十年來(lái)一直潛心研究基因的調(diào)控機(jī)制。大家都知道，轉(zhuǎn)錄因子這類(lèi)分子能通過(guò)與 DNA 和蛋白質(zhì)結(jié)合，協(xié)調(diào)基因表達(dá)。Young 實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的研究成果，揭示了轉(zhuǎn)錄因子與 RNA 結(jié)合的一種此前未知的方式，這表明 RNA 在控制基因表達(dá)中的作用一直被低估了。
CAMP4 成立于 2016 年，最初的設(shè)想是繪制控制各類(lèi)疾病相關(guān)基因表達(dá)的信號(hào)通路。但在 2020 年左右，隨著 Young 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)并開(kāi)始對(duì)調(diào)節(jié) RNA 在基因表達(dá)中的作用進(jìn)行表征，公司轉(zhuǎn)變方向，專(zhuān)注于運(yùn)用反義寡核苷酸（ASO）這種治療分子來(lái)靶向調(diào)節(jié) RNA。多年來(lái)，反義寡核苷酸一直被用于靶向特定的信使 RNA 序列。
CAMP4 著手繪制與每個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因表達(dá)相關(guān)的活性調(diào)節(jié) RNA，并創(chuàng)建了一個(gè)名為 RAP 平臺(tái)的數(shù)據(jù)庫(kù)。借助這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，公司能夠快速識(shí)別針對(duì)特定疾病的調(diào)節(jié) RNA 靶點(diǎn)，并篩選出與這些 RNA 結(jié)合效果最佳的 ASO。
如今，CAMP4 正利用該平臺(tái)開(kāi)發(fā)他們認(rèn)為能夠恢復(fù)患者健康蛋白質(zhì)水平的候選治療藥物。
CAMP4 首席財(cái)務(wù)官 Kelly Gold 表示：“公司始終聚焦于調(diào)節(jié)基因表達(dá)。從最基本的層面看，許多疾病的根源在于身體產(chǎn)生的物質(zhì)過(guò)多或過(guò)少，而我們的方法就是要解決這個(gè)問(wèn)題?！?/p>
加速治療成效
CAMP4 從治療肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病入手，因?yàn)榉戳x寡核苷酸在這些領(lǐng)域的安全性和有效性已得到驗(yàn)證。Young 認(rèn)為，在不調(diào)節(jié)基因本身的情況下糾正基因表達(dá)，會(huì)是治療一系列復(fù)雜疾病的有效途徑。
Young 指出：“遺傳學(xué)能明確缺陷所在，以及如何解決問(wèn)題。在許多綜合征中，我們對(duì)疾病的潛在機(jī)制尚未完全了解。但當(dāng)突變明顯影響基因輸出時(shí)，即便沒(méi)有完全掌握疾病機(jī)制，我們也能研發(fā)出治療藥物?！?/p>
隨著公司持續(xù)繪制與每個(gè)基因相關(guān)的調(diào)節(jié) RNA，Gold 希望 CAMP4 最終能減少對(duì)濕實(shí)驗(yàn)室工作的依賴(lài)，更多地借助機(jī)器學(xué)習(xí)，充分利用不斷擴(kuò)充的數(shù)據(jù)庫(kù)，快速識(shí)別出針對(duì)每種待治療疾病的調(diào)節(jié) RNA 靶點(diǎn)。
除了尿素循環(huán)障礙的臨床試驗(yàn)，該公司還計(jì)劃在今年針對(duì)具有遺傳基礎(chǔ)的癲癇發(fā)作障礙候選藥物，開(kāi)展關(guān)鍵的臨床前安全性研究。隨著公司圍繞數(shù)千種遺傳疾病探索藥物研發(fā)工作（在這些疾病中，蛋白質(zhì)水平的提升可能會(huì)帶來(lái)顯著療效），他們也在考慮與其他公司合作，以加速治療成效。
Young 說(shuō)：“我能想象，公司利用這樣的平臺(tái)尋找眾多靶點(diǎn)，合作伙伴為臨床試驗(yàn)提供資金，將 CAMP4 作為研發(fā)引擎，針對(duì)任何認(rèn)為基因上調(diào)或下調(diào)是治療方向的疾病開(kāi)展研究?！?/p>
https://news.mit.edu/2025/camp4-restores-healthy-gene-expression-programmable-therapeutics-0416
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