4月10日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力、方文峰教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級(jí)期刊《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表了關(guān)于蘆康沙妥珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的突破性研究成果。該研究由中山大學(xué)腫瘤防治中心牽頭，聯(lián)合全球多中心研究團(tuán)隊(duì)共同開展，是“中國研究者主導(dǎo)+全球協(xié)作”模式下的又一重要成果。這是張力教授團(tuán)隊(duì)在一個(gè)月內(nèi)第二次在《自然·醫(yī)學(xué)》發(fā)表重要研究成果。
破解熱門靶點(diǎn)的應(yīng)用困境
找準(zhǔn)患者群體，實(shí)現(xiàn)彎道超車
肺癌是全球因癌癥死亡人數(shù)最多的癌種，其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌病例的80%-85%。大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于晚期，預(yù)后較差。盡管化療、靶向治療、免疫治療，能夠提供一定的疾病控制率，但大多數(shù)患者最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。耐藥后的治療選擇少，獲益有限。因此，開發(fā)新的有效治療方案至關(guān)重要。
蘆康沙妥珠單抗作為一種新型的靶向TROP2的ADC，采用了自研偶聯(lián)技術(shù)的創(chuàng)新設(shè)計(jì)、全新的毒素載荷以及高藥物抗體比（DAR）值的策略，在增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性和抗腫瘤活性的同時(shí)，可降低毒素載荷的全身暴露和毒性。
TROP2是一種在肺癌等多種實(shí)體腫瘤中過表達(dá)的跨膜糖蛋白，是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的熱門靶點(diǎn)之一，多家公司在該賽道布局。
此前，第一三共和阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的dato-DXd、吉利德研發(fā)的戈沙妥珠單抗均比蘆康沙妥珠單抗更早進(jìn)入III期試驗(yàn)階段，但其選擇的患者是經(jīng)治的未篩選的NSCLC患者，療效并不突出。本次試驗(yàn)面向的是EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者，實(shí)現(xiàn)了試驗(yàn)階段的彎道超車。
據(jù)張力教授介紹，在中國的所有肺癌人群中，EGFR突變比例為30%-40%左右，在肺腺癌中該比例可超過50%。該藥物有望在之后進(jìn)入醫(yī)保。
2025年3月4日，蘆康沙妥珠單抗斬獲全新適應(yīng)癥，用于治療經(jīng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）和含鉑化療治療后進(jìn)展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC成人患者，使得蘆康沙妥珠單抗成為全球首個(gè)獲批肺癌適應(yīng)癥的TROP2-ADC。
療效數(shù)據(jù)全面領(lǐng)跑，
EGFR突變?nèi)巳簭闹蝎@益更多
本研究包括兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)：KL264-01研究3A隊(duì)列和SKB264-II-08研究Part 1的隊(duì)列1和隊(duì)列2。
KL264-01研究3A隊(duì)列，共納入43例患者，包括21例EGFR野生型和22例EGFR突變型患者。此外，KL264-01研究在全球范圍內(nèi)開展，涵蓋了亞洲、歐美等地的患者群體。
SKB264-II-08研究Part 1的隊(duì)列1和隊(duì)列2共納入64例EGFR突變型NSCLC患者，其中隊(duì)列1為對(duì)EGFR-TKI耐藥且接受過含鉑化療的患者，隊(duì)列2為對(duì)TKI耐藥但未接受過化療的患者。
在KL264-01 3A隊(duì)列中，截至2024年3月5日，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月，總體客觀緩解率（ORR）達(dá)到40%，疾病控制率（DCR）為81%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)8.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.2個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá)21.8個(gè)月。在EGFR野生型患者中，總體客觀緩解率為24%，中位無進(jìn)展生存期為5.3個(gè)月；在EGFR突變型患者中，療效獲益更為突出，總體客觀緩解率高達(dá)55%，中位無進(jìn)展生存期為11.1個(gè)月。
事后亞組分析進(jìn)一步顯示，相比EGFR野生型患者，EGFR突變患者從蘆康沙妥珠單抗單藥治療中獲益更多。
SKB264-II-08研究Part 1進(jìn)一步驗(yàn)證了蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者中的療效。在64例患者中，截至2024年4月19日，中位隨訪時(shí)間為12.7個(gè)月，總體客觀緩解率達(dá)到34%，疾病控制率達(dá)84%，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)9.6個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為9.3個(gè)月，中位總生存期尚未達(dá)到。
EGFR突變激發(fā)蘆康沙妥珠單抗?jié)摿?/strong>
安全性整體可控
據(jù)方文峰教授介紹，蘆康沙妥珠單抗是一種靶向TROP2的創(chuàng)新ADC，而TROP2作為抗腫瘤治療的理想靶點(diǎn)，在正常組織和細(xì)胞中幾乎不表達(dá)或低表達(dá)，保證了治療的精準(zhǔn)性。此外，蘆康沙妥珠單抗采用穩(wěn)定性經(jīng)過優(yōu)化的CL2A連接子，在抗體端通過新一代偶聯(lián)技術(shù)（甲磺?；奏みB接頭）與具有高親和力和靶向性的人源化抗TROP2抗體不可逆偶聯(lián)，在毒素端與自研毒素小分子拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（T030）偶聯(lián)而成，DAR值高達(dá)7.4。
對(duì)潛在作用機(jī)制的探索表明，EGFR突變可顯著增強(qiáng)蘆康沙妥珠單抗的內(nèi)化活性，這一發(fā)現(xiàn)與臨床結(jié)果相互印證，提示EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者接受蘆康沙妥珠單抗單藥治療或可顯著獲益。
在安全性方面，蘆康沙妥珠單抗表現(xiàn)出良好的耐受性。共107例患者接受了蘆康沙妥珠單抗治療，雖然任意級(jí)別治療相關(guān)不良事件（TRAEs）以及3級(jí)或以上TRAEs分別為98%和71%，但大多數(shù)患者在對(duì)癥治療后能夠迅速恢復(fù)。這表明蘆康沙妥珠單抗的安全性整體可控，治療相關(guān)的毒性在充分的支持治療下能夠得到緩解。
布局全球Ⅲ期試驗(yàn)
相較于國際同類藥物在NSCLC領(lǐng)域折戟的困境，張力教授團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)EGFR突變?cè)鰪?qiáng)ADC內(nèi)化的機(jī)制，并通過KL264-01/SKB264-II-08雙研究驗(yàn)證“精準(zhǔn)富集+廣譜覆蓋”策略，證實(shí)蘆康沙妥珠單抗在EGFR突變NSCLC治療中的卓越療效。目前，多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，全面覆蓋了EGFR突變晚期NSCLC人群，未來有望為該類患者提供更多的治療選擇。
此外，在驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌人群中已開展多項(xiàng)III期臨床研究進(jìn)一步探索蘆康沙妥珠單抗與其他治療手段（如免疫治療等）的聯(lián)合應(yīng)用前景。通過不斷優(yōu)化治療方案和精準(zhǔn)篩選獲益人群，蘆康沙妥珠單抗有望為晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來更大的生存獲益。
中山大學(xué)腫瘤防治中心趙珅副研究員、吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授、河南省腫瘤醫(yī)院王啟鳴教授、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院李醒亞教授、中山大學(xué)腫瘤防治中心廖君博士、美國得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心Jordi Rodon教授、山東省腫瘤醫(yī)院孟祥姣教授、湖南省腫瘤醫(yī)院羅永忠教授為該論文的共同第一作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、方文峰教授為該論文的共同通訊作者。
采寫：南都記者 王詩琪 通訊員 文朝陽、陳鋆、趙現(xiàn)廷
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