前言
結(jié)腸癌是常見的發(fā)生于結(jié)腸部位的消化道惡性腫瘤，好發(fā)于直腸與乙狀結(jié)腸交界處，以40-50歲年齡組發(fā)病率最高，發(fā)病率占胃腸道腫瘤的第3位。結(jié)腸癌早期無癥狀，中晚期可表現(xiàn)為腹脹、消化不良，而后出現(xiàn)排便習慣改變，腹痛，黏液便或黏血便等癥狀?？筛蔚慕Y(jié)腸癌多采用手術切除治療，但腫瘤浸潤廣泛，或與周圍組織、臟器固定不能切除時，其治療策略就轉(zhuǎn)向姑息性化療、局部消融/放療，以控制疾病進展、延緩腫瘤生長、延長患者生存時間和維持生活質(zhì)量為主要目標。本期“一線視角”特邀西安交通大學第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科賈麗君醫(yī)師，分享一例伴有肝臟侵犯的dMMR結(jié)腸癌病例的診療經(jīng)過與思考，并邀請西安交通大學大學第二附屬醫(yī)院昝瑛教授點評，以深入探討在真實世界中雙免治療等新策略對結(jié)腸癌患者的臨床應用價值。
患者基本信息
患者馬某，60歲女性
主訴：自訴乏力一月余并逐漸加重
既往史：合并高血壓史
家族史：家族中母親和弟弟均患有結(jié)腸癌
實驗室檢查：經(jīng)檢查血紅蛋白異常，腫瘤標志物CEA>2.63 ng/ml及CA199異常升高
影像學檢查：提示升結(jié)腸級結(jié)腸肝區(qū)管壁彌漫性增厚伴肝右前葉侵犯，周圍淋巴結(jié)增大
初診：結(jié)腸惡性腫瘤（cT4bN1M0 IIIc期），并伴有肝臟侵犯
病情評估及局部處理
對患者腫瘤病灶進行局部切除活檢，術后基因檢測到KRAS Exon-2 G12S/G12D突變，NRAS，BRAF基因檢測為野生型，上腹部增強CT顯示升結(jié)腸級結(jié)腸肝區(qū)管壁彌漫性增厚伴肝右前葉侵犯，周圍淋巴結(jié)增大。受限于活檢組織量，無法檢測患者MMR狀態(tài)。
針對轉(zhuǎn)移灶初始不可切除結(jié)腸癌，治療目標聚焦在控制疾病進展，延長患者生存。根據(jù)指南推薦，初始治療行FOLFOX+貝伐珠單抗6周期治療方案。
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患者既往診療情況回顧
1
病史資料
患者馬某，60歲女性，合并高血壓病史，母親和弟弟均有結(jié)腸癌病史。2024年6月因乏力入院，檢查發(fā)現(xiàn)血紅蛋白低，CEA和CA199異常升高，CT顯示橫結(jié)腸占位性病變并可能侵犯肝臟。經(jīng)腸鏡和活檢確診為腺癌II級，基因檢測發(fā)現(xiàn)KRAS突變，NRAS和BRAF為野生型。初始診斷為結(jié)腸惡性腫瘤（cT4bN1M0Ⅲc期），肝臟侵犯，治療目標是控制疾病和延長生存。
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2
晚期一線治療
根據(jù)指南推薦，患者2024年6月至10月行FOLFOX+貝伐珠單抗方案6周期治療方案。CT復查結(jié)果顯示結(jié)腸腫塊有所縮小，但肝右前葉下段異常強化灶和周圍淋巴結(jié)腫大。同時，患者化療耐受性差，胃腸道反應3度，骨髓抑制4度。經(jīng)和家屬溝通，做肝穿刺活檢測MMR狀態(tài)，確認為dMMR。
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3
晚期二線治療
一線治療效果不佳，患者病情進展，醫(yī)師決定再次討論用藥方案，參考CSCO指南推薦的用藥方案，結(jié)合患者臨床會診狀況，姑息治療組二線可選擇的方案包括恩沃利單抗、斯魯利單抗、替雷利珠單抗等免疫治療藥物，雙免聯(lián)合治療（納武利尤單抗 +伊匹木單抗）方案也是可選擇的治療方案。艾帕洛利托沃瑞利單抗也是可選治療策略之一，臨床研究結(jié)果同樣表明其在晚期結(jié)直腸癌中有非常顯著的療效。
2024年11月起，為該患者行艾帕洛利托沃瑞利單抗治療，患者耐受性良好，使用2周期后肝轉(zhuǎn)移灶腫瘤縮小，患者病情穩(wěn)定，基線病灶長徑總和有縮小，使用3月后，腫瘤明顯縮小，顯示了持續(xù)的部分緩解（PR），達到良好的預后效果。
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病例總結(jié)
該患者入院后一線化療聯(lián)合靶向方案化療對結(jié)腸原發(fā)灶有所控制，但肝臟轉(zhuǎn)移灶和淋巴結(jié)應答不佳，且患者的治療耐受性差，多次出現(xiàn)胃腸道和骨髓不良事件，未能實現(xiàn)疾病控制。經(jīng)過對用藥方案和患者實際狀況的多次討論，二線治療采用了艾帕洛利托沃瑞利單抗雙免策略進行治療，用藥后患者反應良好，腫瘤實現(xiàn)明顯縮小，治療獲益顯著。
病例點評
昝瑛教授：結(jié)直腸癌（CRC）是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率極高的惡性腫瘤之一。2022年中國結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)達51.7萬例，死亡病例數(shù)為24萬例。其新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別居于全部惡性腫瘤的第2位和第4位[1]。微衛(wèi)星狀態(tài)是mCRC免疫治療最重要的生物標志物之一，也是這類患者的必檢指標。據(jù)統(tǒng)計，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）在mCRC中的發(fā)生率約為3%~5%[2]。目前，MSI-H/dMMR mCRC已經(jīng)全面進入免疫治療時代，臨床已對多種免疫治療方案進行了探索。在治療策略選擇中，該病例一線FOLFOX+貝伐珠單抗的失?。ǜ无D(zhuǎn)移灶進展+4級骨髓抑制）印證了化療在dMMR結(jié)腸癌中的局限性，此類腫瘤可能因高突變負荷導致抗原多樣性，使其對細胞毒性藥物敏感性顯著降低?。而二線采用艾帕洛利托沃瑞利單抗后，患者僅2周期即實現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶的體積縮小，3月內(nèi)達持續(xù)PR，且未發(fā)生嚴重免疫相關不良事件。
雙免疫療法是目前免疫發(fā)展的熱門領域，基于Ⅱ期CheckMate142研究中納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的療效數(shù)據(jù)[3]，后續(xù)開展了Ⅲ期臨床試驗CheckMate-8HW研究，其初步結(jié)果顯示，雙免方案的獲益顯著優(yōu)于單免治療[4]。目前雙免方案已被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準了MSI-H或dMMR型mCRC一線治療適應證，為我國結(jié)直腸癌患者帶來了新的治療選擇。
無獨有偶，2024年ESMO Asia大會中，另一雙免治療策略艾帕洛利托沃瑞利單抗一線治療mCRC的Ⅱ期研究（DUBHE-C-208）初步數(shù)據(jù)發(fā)表[5]，提示患者獲益持久且顯著，基于上述發(fā)現(xiàn)，本中心在真實世界中驗證了艾帕洛利托沃瑞利單抗的療效，與臨床研究數(shù)據(jù)高度吻合，展示了艾帕洛利托沃瑞利單抗在真實世界中良好的療效和安全性，對廣大臨床醫(yī)師有一定的參考意義。同時，為進一步驗證“艾托組合抗體”的有效性和安全性，期待未來能開展更大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究，為更多mCRC患者帶來福音。
病例分享專家
賈麗君 醫(yī)生
西安交通大學第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主治醫(yī)師
陜西省抗癌協(xié)會化療專委會委員
陜西省抗癌協(xié)會青年工作委員會委員
陜西省抗癌協(xié)會熱療專業(yè)委員會委員
陜西省抗癌協(xié)會腫瘤精準診療專委會委員
陜西省抗癌協(xié)會抗癌藥物專委會委員
西安市癌癥康復協(xié)會乳腺癌專委會委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤標志專業(yè)委員會委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤分子醫(yī)學專業(yè)委員會委員
發(fā)表學術論文多篇，主持西安市科技計劃醫(yī)學重點項目1項，參與陜西省自然科學基金項目2項，主持院級新技術1項，參與多項臨床研究
病例點評專家
昝瑛 教授
西安交通大學大學第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 副主任 副主任醫(yī)師 博士
陜西省抗癌協(xié)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學青委會副主委
陜西省老年醫(yī)學會肝膽胰MDT委員會副主委
陜西省日間醫(yī)療學會化療分會副主委
陜西省抗癌協(xié)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學會委員
陜西省抗癌協(xié)會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會委員
陜西省抗癌腫瘤綜合治療專業(yè)委員會委員
陜西省抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會委員
參考文獻：
[1] 楊明,等. 全國腫瘤登記中心發(fā)布的2013年至2022年結(jié)直腸癌流行數(shù)據(jù)趨勢解讀. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志. 2024;13(3):177-181.
[2] Kocarnik JM, et al. Molecular phenotypes of colorectal cancer and potential clinical applications. Gastroenterol Rep (Oxf)，2015，3(4):269-276.
[3]Lenz HJ, et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study. J Clin Oncol. 2022;40(2):161-170.
[4]Heinz-Josef Lenz, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/ dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW. 2024 ASCO 3503.
[5] Li J,et al. Efficacy and safety of iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) in untreated metastatic colorectal cancer (mCRC). 2024 ESMO Aisa 77p.
撰寫：昝瑛教授團隊
排版：Aurora
執(zhí)行：Aurora
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