來源：西湖大學
大自然是最偉大的化學家，沒有之一。人類的工作，無非是研究它，模仿它，也許，在某些方面，能偶爾超越它，誰知道呢？
這位 38 億年的地球 「 老 」 化學家如同 「 魔法師 」，她最重要的 「 魔杖 」，無疑是 —— 酶?！?老 」 化學家有些歧義，顯得化學好像已經陳舊，應該叫化學 「 老 」 家，億萬年來，大自然的化學既亙古不變，又常讀常新。
要命的是，「 魔杖 」 們在一起相互配合，宛若巨大化工廠 —— 酶復合體。今天，我們要隆重介紹出其中一位明星 —— 聚酮合酶 —— 鏈霉菌的 「 拿手好戲 」。
這次，基于對聚酮合酶的長期研究，西湖大學張驪駻團隊發(fā)展了裝配線式聚酮合酶的理性重編技術。4 月 18 日，張驪駻團隊在 Nature Chemical Biology《自然-化學生物學》期刊上發(fā)表兩篇背靠背論文。
未來，我們可以讓不同的酶來組合制造出人類需要的化學分子，一座由酶組成的 「 物質工廠 」 正在搭建中，不需要插電。
何為裝配線，何為理性，何為重編，一起來展開聊聊。
張驪駻和酶的蛋白序列（雙重曝光）
01 酶你不行
人類很早就學會了利用微生物來制造新物質，比如釀酒，沉醉之余贊嘆為神跡。羅馬神話中就有酒神巴克斯，但更為人熟知的酒神的形象，要到文藝復興時才出現(xiàn)。
1592 年秋，一頭鬈發(fā)、臉色蒼白的卡拉瓦喬闖入羅馬，隨后的幾年里，這個不羈的年輕畫家以自己為模特，創(chuàng)作了兩幅酒神巴克斯的肖像畫。在強烈的光影對比和極致的細節(jié)中，卡拉瓦喬展現(xiàn)出了一種充滿革命性的自然主義態(tài)度。他說：
「 不管我們認為美不美，都要忠實地描摹自然?！?/p>
卡拉瓦喬筆下的酒神，也是他的自畫像。
這話，無意中說出了某種科學精神。
只是，我們要很晚才發(fā)現(xiàn)酶的存在。到了 1833 年，淀粉酶被命名，這是第一個被命名的酶，但直到 1926 年，酶才首次被科學家結晶出來，人們也才明白，哦，酶，也是一種蛋白質，這差不多過去了 100 年。我們對酶的認知，只是在一點點積累。
經?？次骱髮W推送的朋友一定知道，酶，由一個個不同的氨基酸連接，空間折疊形成，宛若柔軟的胖子，催化生命于瞬間。
不同的酶，可以 ——
操控電子，電子的得與失之間，即還原或氧化反應。
牽線搭橋，比如氨基酸和氨基酸的連接，形成肽鍵。
轉移基團，讓不同的化學基團乾坤大挪移。
定向拆除，例如催化水解反應，僅僅用水分子作工具，把大分子拆成小分子。
構相無窮，把控分子的空間結構，比如把順式脂肪酸變成你討厭的反式脂肪酸。
但這些也僅僅是一些 「 粗制濫造 」 的描述，無法完全展現(xiàn)酶的神奇?？梢哉f，沒有酶，就沒有生命，真的是 —— 沒你不行。
張驪駻團隊盯上了酶，試圖利用酶強大的分子加工能力，而這種能力恰好也藏在我們肉眼無法看見的細菌內部 —— 例如聚酮合酶（Polyketide synthase，PKS），像流水線一樣組織起來，宛若一個巨大的魔術工廠。
「 細菌不會說話，在億萬年的演化中，它們和外界交流的方式，就是制造化學物質?！?張驪駻說。細菌如此沉默，卻練就了另一種偉大的能力。
聚酮合酶的 「 分子裝配車間 」 示意圖，帶字母的圓圈代表一種結構域（Domain），不同的結構域組建出帶有特定功能的 「 機器 」，而不同的 「 機器 」 組建成一條 「 生產線 」。接下來，你將更詳細了解這一機制。
02 酶頭酶尾
走進張驪駻的實驗室，這里看似安安靜靜，但實際上，在你所能看到的實驗臺上、架子上、培養(yǎng)箱等儀器設備里，這里如同一個 「 牧場 」，而細菌就是他們飼養(yǎng)的生物。
這種名叫鏈霉菌的細菌，肉眼看上去圓乎乎，具有藍、灰、粉、綠等不同顏色的樣子，有的還長著細小的絨毛。
鏈霉菌的一個培養(yǎng)周期大約為七到十四天。在這個過程中，它們只需要躺在培養(yǎng)皿里，張嘴就能 「 吃 」 到黃豆粉、黑豆粉、糖類，伙食好的時候甚至還有牛肉湯粉。
張驪駻實驗室里培養(yǎng)的鏈霉菌
如此 「 待遇 」，是為了研究它們身體里的聚酮合酶。聚酮合酶是一類由多個功能結構域組成的蛋白酶復合體，以裝配線的形式合成具有生物活性的聚酮類藥物，如紅霉素、雷帕霉素、利福霉素、伊維菌素等。
通俗地講，酶復合體，也就是不同的 「 部件 」（專業(yè)上叫結構域）連接在一起工作，像流水線，或者說裝配線一樣，一組 「 部件 」 形成一個模塊，完成對應的 「 加工 」 步驟，通過多個模塊的多次加工，最終組裝出一個復雜的分子。
既然大自然就是這么工作的，那我們是否可以模仿它？
酶其實也是蛋白質，由不同氨基酸構成，同時也被記錄在 DNA 里，通過中心法則表達出來。理論上，我們可以通過基因編輯，「 設計 」 出由酶構成的裝配線，再讓裝配線 「 生產 」 出我們想要的分子物質。
從左至右，你可以看到一個分子原料是如何被一步步加工成目標產物的。綠色小圓框代表一個聚酮合酶的結構域，也像是一個 「 部件 」。
但這只是理論上，實際上在之前的探索中，一旦人為改變模塊的排列順序，聚酮合酶的分子加工能力就會大打折扣，問題出在哪里？
之前，科學家更多地只是從單個 「 部件 」 的角度，來對它們們作出排列組合的嘗試，但大自然在演化中，不同 「 部件 」 排列組合有著自己的規(guī)律，如果簡單粗暴的組裝，容易導致酶的失效。
張驪駻團隊觀察研究了上百條聚酮合酶 「 裝配線 」，根據自然界的排序規(guī)則，重點厘清酶在組裝過程中，哪些是模塊的 「 頭 」，哪些是模塊的 「 尾 」，反正不能沒頭沒尾。
他們通過大數(shù)據比對，發(fā)現(xiàn)在 「 部件 」 和 「 部件 」 的連接中，有一些氨基酸序列是很保守的。所謂保守，也就是大家都傾向于共有的。如同黛玉說的，是單給我一個人的，還是別的姑娘都有。
保守的序列，往往意味著它們起著基礎的連接作用，如果逆向思維，這些序列也比較適合用來切割，切開重組后，不至于過多地影響酶的活性。在這個思想的指導下，張驪駻團隊開始尋找新的 「 切點 」。
對保守序列的分析，中間矩形色塊代表結構域，放大的字母部分代表不同的氨基酸統(tǒng)計結果，字母越大，代表該氨基酸出現(xiàn)的概率越高。其中切點 Cut3 和切點 Cut2 代表過往常用的切點，切點 Cut1 是團隊本研究中嘗試的模塊改造的切點。
對底物結構相似、進化上相近的 Fsc 和 Vem 兩個模塊進行拼接改造，發(fā)現(xiàn)切點 Cut1 的方法具有較高的催化活性。
由此，一種新的聚酮合酶利用技術逐步浮現(xiàn)，張驪駻團隊稱之為裝配線式聚酮合酶的理性重編技術。重編，是指對酶的氨基酸排序進行操控，而這里的理性，無疑是尊重自然。
實驗證實了理性重編技術的有效性。此前，用傳統(tǒng)模塊定義改造后的裝配線酶往往導致酶活嚴重降低，新方法可以提高催化效率，并且不同模塊之間組裝的通用性也得到增強。
03 完酶無缺
如果讓想象再科幻一點，隨著聚酮合酶的理性重編技術進一步發(fā)展，未來，我們可以根據我們想要獲得的物質分子，給出不同酶的排列組合，進而設計出 DNA 序列，讓細菌為我們生產物質，不需要插電。
這不僅將應用于藥物制造，也將可能應用于其他類型的物質合成，代替部分傳統(tǒng)化學合成過程，減少對環(huán)境的污染。張驪駻團隊初步試探了聚酮合酶模塊和模塊之間的組合規(guī)律，那是否可以替換一個我們想要的 「 零件 」 上去？沒錯，他們嘗試了 —— 硫酯還原酶（TR）。
專業(yè)上講，硫酯還原酶結構域作為一種非常規(guī)卸載結構域，能夠催化聚酮鏈的還原釋放，形成醛或伯醇官能團。通俗地講，硫酯還原酶的加入，能讓聚酮合酶做原來做不到的事情。
引入硫酯還原酶（TR）結構域示意圖
最終，實驗團隊通過多層實驗證明，含有載體蛋白-硫酯還原酶的雜合 PKS 可以合成不同 α-甲基和 β-羥基立體特征的二醇類產物，最終實現(xiàn)了非天然（自然不存在的）手性二醇的首次生物制造。所謂的手性，就是可以控制產物的立體構象。伸出雙手，他們彼此對稱，但無法朝著同一個方向重合，這就是兩種不同的手性。
而在張驪駻團隊的計劃里，這是一個開始，基于本次研究的發(fā)現(xiàn)，研究團隊將繼續(xù)探索酶工作的機制，并繼續(xù)嘗試新模塊的可能性。
張驪駻表示，聚酮合酶能涵蓋的產物分子結構特別廣，我們的酶改造技術有望應用于燃料、聚合物、塑料、添加劑、藥物等廣泛有機分子，實現(xiàn)這些化學物品的綠色生物制造。
也許在未來，我們可以利用聚酮合酶生產化合物，根據分子結構可以計算出所需要的 DNA 序列，然后再構造出分子制造的流水線，而每一個部件都 —— 完美無缺。
張驪駻實驗室一角
致謝
《模塊聚酮合酶 「 即插即用 」 的工程改造》
張驪駻課題組黃自磊博士為該論文的第一作者。感謝西湖大學學生謝生令、劉潤洲、相長君、姚順宇博士在底物合成、質譜解析及大數(shù)據分析等研究中做出了重要貢獻。感謝 S. Kazuo 對討論雜合 PKS 的構建提供的幫助。感謝西湖大學分子科學公共實驗平臺為本研究提供了質譜（MS）與核磁共振（NMR）分析的技術支持。感謝西湖大學高性能計算中心為本研究提供的數(shù)據計算資源支持。課題得到了浙江省重點實驗室建設項目、浙江省 「 尖兵 」 和 「 領雁 」 研發(fā)攻關計劃及國家自然科學基金面上項目經費支持。
www.nature.com/articles/s41589-025-01878-4
《拓展模塊化聚酮合酶的催化多樣性用于醇類生物合成》
張驪駻課題組姚順宇博士為該論文的第一作者。西湖大學學生謝生令、劉潤洲、黃自磊博士也為該研究做出了重要貢獻。西湖大學分子科學公共實驗平臺為本研究提供了質譜（MS）與核磁共振（NMR）分析的技術支持。西湖大學高性能計算中心為本研究提供的計算資源支持。課題得到了浙江省重點實驗室建設項目、浙江省 「 尖兵 」「 領雁 」 研發(fā)攻關計劃及國家自然科學基金面上項目經費支持。
www.nature.com/articles/s41589-025-01883-7
西湖大學理學院特聘研究員張驪駻為上述兩篇論文通訊作者。
天然產物化學生物學實驗室針對天然產物的來源（誰產生、如何產生）、全球多樣性（世界上有多少）、分子進化理論與應用（大自然如何創(chuàng)造分子多樣性，我們能否模仿進化從而人工創(chuàng)造新分子）進行研究，利用生物信息學、生物化學、分子生物學、有機合成、分析化學等一系列交叉學科手段（廣義的化學生物學手段）探索上述問題。實驗室負責人張驪駻與團隊尤其在聚酮天然產物領域取得了多項創(chuàng)新性成果，2019 年 9 月加盟西湖大學后已發(fā)表 Nat. Chem. Biol., Angew. Chem., Chem. Sci., Methods Mol. Biol. 等期刊論文論著，主持多項國家科研項目，對廣泛天然產物類別已開展了富有特色的天然產物研究。
實驗室主頁
www.lihanzhanglab.net
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