胃癌是常見的癌種之一，近年來免疫治療在胃癌領(lǐng)域的地位有所上升，但仍有諸多有待解決的難點(diǎn)與痛點(diǎn)。正值全國腫瘤防治宣傳周之際，康迅網(wǎng)有幸邀請到河南省腫瘤醫(yī)院陳小兵教授，圍繞“胃癌的免疫治療”進(jìn)行深入探討，以期對臨床有所幫助。
河南省腫瘤醫(yī)院 陳小兵教授
腫瘤內(nèi)科副主任、消化內(nèi)科二病區(qū)主任，主任醫(yī)師，教授，博士，碩士生導(dǎo)師、博士生導(dǎo)師
擔(dān)任國家自然科學(xué)基金函審專家，教育部學(xué)位論文及優(yōu)秀論文評審專家，《中華結(jié)直腸疾病電子雜志》等編委及《中華腫瘤雜志》等審稿專家，任美國癌癥研究協(xié)會會員、國家癌癥中心國家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測專家委員會委員，中華醫(yī)學(xué)會、中國抗癌協(xié)會、中國臨床腫瘤學(xué)會等國家級學(xué)會委員或常委，河南省抗癌協(xié)會等省級學(xué)會主任委員或副主任委員等
Q1：中國抗癌協(xié)會一直強(qiáng)調(diào)“整合診療”的理念。請您說一說，在胃癌領(lǐng)域，如何將這一理念應(yīng)用于免疫治療？
陳小兵教授:整合診療這一理念最早是由中國抗癌協(xié)會理事長樊代明院士在2012年提出的。簡單來說，整合診療像拼圖一樣，將不同學(xué)科的醫(yī)生（如腫瘤科、營養(yǎng)科、心理科、病理科、影像科等）以患者為中心結(jié)合起來，共同為患者制定一個(gè)全面的治療方案。
在免疫治療中，這種協(xié)作尤其重要。免疫治療會引起不良反應(yīng)，涉及學(xué)科十分廣泛，如免疫相關(guān)性腸炎需要消化內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行會診；免疫相關(guān)性肺炎則需要呼吸內(nèi)科醫(yī)生會診……總之，免疫治療在帶來獲益的同時(shí)，也會帶來或多或少、或輕或重、或早或晚的不良反應(yīng)。但這并不可怕，我們將整合多個(gè)學(xué)科的醫(yī)生制定治療方案，解決不良反應(yīng)。
我們團(tuán)隊(duì)有位老年患者王阿姨，起初不相信免疫治療，后來經(jīng)過我們的努力勸說，開始積極進(jìn)行免疫治療。在第二個(gè)治療周期結(jié)束后，獲得了明顯的療效，但在第三個(gè)治療周期開始前，出現(xiàn)了嚴(yán)重的腹瀉，通過多學(xué)科會診，發(fā)現(xiàn)是免疫相關(guān)性腸炎。我們治療團(tuán)隊(duì)中的藥師及時(shí)調(diào)整了治療方案，營養(yǎng)師及時(shí)為患者調(diào)整了飲食結(jié)構(gòu)，增加了益生菌的攝入，通過食療和藥療，相關(guān)癥狀很快得以緩解。
在實(shí)際的臨床工作中，我們還會關(guān)注患者的生活質(zhì)量，用專門的問卷（QLQ-C30）評估疲勞、疼痛等問題。通過多學(xué)科的協(xié)作，將藥物手段、非藥物手段、局部手段、軀體手段、心理手段相整合，有望使免疫治療效果最大化，毒性最小化。通過這些措施，患者的治療信心明顯提升，治療效果也更好。
中國抗癌協(xié)會倡導(dǎo)的“整合診療”強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作，將多個(gè)學(xué)科的專家組成團(tuán)隊(duì)，為患者提供全周期管理。在免疫治療中，這一理念尤為重要。
Q2：免疫治療耐藥是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。針對免疫耐藥患者的后續(xù)治療，臨床上是否有突破性進(jìn)展？
陳小兵教授:免疫治療很多患者一開始有效，但后來失效，即為繼發(fā)性耐藥；從開始就無效，即為原發(fā)性耐藥。無論哪種耐藥，其發(fā)生機(jī)制均十分復(fù)雜，臨床尚未達(dá)成共識，基本概念可歸結(jié)為3種，一是腫瘤細(xì)胞變化，二是免疫細(xì)胞變化，三是腫瘤環(huán)境改變。
腫瘤細(xì)胞在各種治療方式的“打擊”下，學(xué)會了“躲貓貓”，偽裝自己，以逃避藥物的“攻擊”。免疫細(xì)胞也可能會在長期治療下，變得“懶惰”或“累壞了”，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能發(fā)生改變。腫瘤環(huán)境改變導(dǎo)致的免疫耐藥，在臨床上發(fā)生率較高，不同位置的腫瘤環(huán)境不同（空間異質(zhì)性），不同時(shí)間的腫瘤環(huán)境也不同（時(shí)間異質(zhì)性），因此治療方案不能一成不變，需要及時(shí)調(diào)整。
中國抗癌協(xié)會將“克服耐藥”列為重點(diǎn)研究方向，支持多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。目前，為了克服免疫耐藥的問題，提出了以下3大方向。
1.雙抗藥物：雙抗藥物像“雙頭導(dǎo)彈”，同時(shí)阻斷PD-1和CTLA-4兩個(gè)靶點(diǎn)，代表藥物為卡度尼利單抗，在我國已獲批上市。臨床試驗(yàn)顯示，卡度尼利單抗對免疫耐藥患者有效率約20%，但可能引起腹瀉等不良反應(yīng)，需要醫(yī)生密切監(jiān)測。
2.CAR-T細(xì)胞療法：將患者的免疫細(xì)胞在體外改造后回輸體內(nèi)，專門攻擊腫瘤。比如針對CLDN 18.2蛋白陽性的胃癌，CAR-T細(xì)胞療法對部分患者效果顯著，但價(jià)格昂貴，還在試驗(yàn)階段。
3.表觀遺傳藥物：比如西達(dá)本胺，聯(lián)合免疫藥物或靶向藥物后，有望“重啟”免疫細(xì)胞的功能，使部分免疫耐藥患者的腫瘤縮小。
除了以上3個(gè)方向，目前臨床上還有很多靶點(diǎn)在積極探索，如LAG-3、TIGIT、IL-4受體等，我們對這些研究寄予厚望，造福更多腫瘤患者。
Q3：隨著免疫治療在消化道腫瘤治療領(lǐng)域的不斷突破，您認(rèn)為未來有哪些研究方向值得重點(diǎn)關(guān)注？
陳小兵教授:在過去，胃癌的免疫治療已經(jīng)取得了5大突破：從后線到前線、從單藥到聯(lián)合、從泛癌到精準(zhǔn)、從姑息到治愈、從晚期到早期，未來還會向這5個(gè)方向進(jìn)行推展。
具體而言，可以用4個(gè)詞概括：新靶點(diǎn)、強(qiáng)聯(lián)合、調(diào)菌群、個(gè)性化。
1.新靶點(diǎn)：比如LAG-3、TIGIT等，相當(dāng)于免疫系統(tǒng)的“新開關(guān)”，藥物正在研發(fā)中。
2.強(qiáng)聯(lián)合：免疫藥物+靶向藥物，或者免疫藥物+化學(xué)治療，像“組合拳”一樣打擊腫瘤。比如DS-8201（一種抗體偶聯(lián)藥物）聯(lián)合免疫藥物，有望取得更好的療效。
3.調(diào)菌群：腸道里的好細(xì)菌可以增強(qiáng)免疫治療的效果。目前，正在進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)，通過益生菌或糞菌移植改善免疫治療的效果。
4.個(gè)性化：用患者的腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)“類器官”，在體外測試藥物敏感性，量身定制方案。
這些研究可能需要3~10年才能有望普及，但鑒于人工智能時(shí)代已經(jīng)到來，我們對加速研究進(jìn)展充滿期待。
Q4：近年來，免疫治療已從晚期向早期胃癌擴(kuò)展。能否結(jié)合您的臨床經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)試驗(yàn)研究，談?wù)勅绾瓮ㄟ^生物標(biāo)志物優(yōu)化免疫治療人群篩選？
陳小兵教授:免疫治療不是對所有人都有效，就像鑰匙開鎖一樣，需要找到匹配的“生物標(biāo)志物”。目前，常用的生物標(biāo)志物為程序性死亡配體-1（PD-L1）、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）。中國抗癌協(xié)會發(fā)布的《胃癌免疫治療臨床實(shí)踐指南》等一系列指南明確指出：PD-L1、TMB、MSI是指導(dǎo)免疫治療的重要生物標(biāo)志物。
1.PD-L1：PD-L1是公認(rèn)的指導(dǎo)免疫治療有效的指標(biāo)，可以理解為腫瘤細(xì)胞的“偽裝蛋白”。PD-L1是否表達(dá)、表達(dá)水平如何直接與免疫治療療效有關(guān)。PD-L1表達(dá)越高，免疫藥物越容易識別并攻擊腫瘤。但它的檢測有兩個(gè)問題，即空間異質(zhì)性和時(shí)間異質(zhì)性，這就需要臨床多點(diǎn)取材、多時(shí)取材，通過盡可能多的手段彌補(bǔ)檢測的不足。
2.TMB：TMB可以想象成腫瘤的“錯(cuò)誤代碼”數(shù)量。錯(cuò)誤越多，免疫系統(tǒng)越容易發(fā)現(xiàn)異常。但檢測TMB需要做基因測序，費(fèi)用較高?，F(xiàn)在有一種血液檢測，可以檢測bTMB，通過抽血即可預(yù)測效果，但目前多家醫(yī)院仍未普及。
3.MSI：MSI像腫瘤“漏洞百出的程序”，免疫藥物效果如何與MSI的檢測結(jié)果密切相關(guān)。MSI-H患者無論P(yáng)D-L1是否表達(dá)，免疫治療通常十分有效。但MSI在胃癌中很少見（5%~10%），而且可能和遺傳有關(guān)。我們開發(fā)了快速檢測包，24小時(shí)就能出結(jié)果，幫助患者盡早確定治療方案。
未來，在人工智能的賦能下，我們有望找到更加精準(zhǔn)的預(yù)測免疫治療療效的生物標(biāo)志物。通過整合各方力量，才能真正提高免疫治療的療效，使其更加精準(zhǔn)、高效。
Q5：您多次強(qiáng)調(diào)“早篩早診是提高胃癌生存率的核心”，而核心是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，請您聊一聊，當(dāng)前我國基層醫(yī)院在胃癌診療規(guī)范落實(shí)中存在哪些難點(diǎn)與改進(jìn)策略？
陳小兵教授:強(qiáng)基層是我們國家《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中一個(gè)重要的抓手?；鶎俞t(yī)院實(shí)力強(qiáng)，實(shí)現(xiàn)“健康中國”將會變得相對簡單；基層醫(yī)院實(shí)力弱，大部分患者都到省醫(yī)院就診，可能會導(dǎo)致國家醫(yī)療負(fù)擔(dān)重，醫(yī)保支付也會受到影響。以河南省為例，我們的戰(zhàn)略是足不出“戶”，即小病不出村（社區(qū)），大病不出縣（市區(qū)），疑難雜癥到省城，這也突出了基層醫(yī)院的重要性。
然而，在腫瘤診療方面，基層醫(yī)院仍然存在諸多診療難點(diǎn)、痛點(diǎn)。腫瘤屬于疑難慢性病，腫瘤診療的復(fù)雜性體現(xiàn)在方方面面。首當(dāng)其沖的是病理診斷的復(fù)雜性，病理檢查是腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，病理醫(yī)生的數(shù)量與能力直接影響醫(yī)療機(jī)構(gòu)的水平。由于基層醫(yī)院的設(shè)備落后，醫(yī)生數(shù)量較少、經(jīng)驗(yàn)不足，導(dǎo)致腫瘤的確診率低下。
針對這些問題，中國抗癌協(xié)會的“基層醫(yī)療能力提升計(jì)劃”聚焦三大問題：
（1）遠(yuǎn)程會診：通過遠(yuǎn)程會診，提升基層醫(yī)院整體水平?；鶎俞t(yī)院將胃鏡圖像傳到省醫(yī)院，專家在線會診、指導(dǎo)治療。不僅如此，近年來，中國抗癌協(xié)會提出CACA指南走基層、進(jìn)社區(qū)等，使國際專家直接進(jìn)入基層醫(yī)院會診。
（2）人工智能輔助診斷：目前，國內(nèi)多家公司已研發(fā)出各種各樣的人工智能設(shè)備，有望提高基層醫(yī)院對疾病的診療能力。例如，騰訊開發(fā)的“覓影”系統(tǒng)，就像為醫(yī)生裝了一個(gè)“智能放大鏡”，能在胃鏡檢查時(shí)實(shí)時(shí)標(biāo)注可疑病變。
（3）下鄉(xiāng)培訓(xùn)：一方面，鼓勵基層醫(yī)生到三甲醫(yī)院進(jìn)行學(xué)習(xí)、培訓(xùn)，手把手教胃鏡操作和病理判讀；另一方面，鼓勵國家級、省級醫(yī)院的大專家到基層醫(yī)院進(jìn)行教學(xué)、會診。
目前，眾多縣級醫(yī)院已經(jīng)能夠獨(dú)立執(zhí)行各種腫瘤診療技術(shù)，然而，一些發(fā)展較落后的地區(qū)基層醫(yī)院仍無法獨(dú)立開展這些技術(shù)。在此，我們也呼吁更多的社會團(tuán)體和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，為基層醫(yī)療建設(shè)以及“健康中國2030”計(jì)劃貢獻(xiàn)自己的力量。
采訪專家丨河南省腫瘤醫(yī)院 陳小兵教授
熱門跟貼