編者按：“藥解消化”——消化臨床藥學(xué)前沿，是由《藥學(xué)瞭望》編輯部聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院謝棟副主任藥師共同發(fā)起的消化藥師相關(guān)學(xué)術(shù)專欄，以消化用藥和藥學(xué)服務(wù)為主題，介紹國內(nèi)外消化系統(tǒng)藥物治療熱點和消化臨床藥師創(chuàng)新的藥學(xué)服務(wù)模式，幫助藥師了解相關(guān)領(lǐng)域的進展，促進消化臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)水平和能力的提升。本期主要內(nèi)容：介紹在美國上市的生物類似藥及其在炎癥性腸?。↖BD）治療中的作用，包括其研發(fā)流程與臨床療效。
生物制劑和生物類似藥
生物制劑
?源自活體（如細菌、酵母、動物細胞）的大分子復(fù)雜藥物。
?由于來自生物體，因此難以復(fù)制并且批次間存在微小變異。
?原研生物制劑稱為“參照藥”。
注：定義來源美國FDA《生物類似藥指南》，2023年3月
生物類似藥
?經(jīng)FDA批準(zhǔn)的生物藥，與參照藥“無臨床意義差異”。
?生物類似藥與參比制品高度相似
接受FDA安全性、純度、有效性及效價測試。
相同作用機制、給藥途徑及劑量。
可通過相同藥物水平和抗體進行檢測
可能含有不同非活性成分。
? 生物類似藥不是原研參照藥的仿制藥，但有生物類似藥的仿制藥，稱為非品牌生物類似藥（unbranded products）。
注：定義來源美國FDA《生物類似藥指南》，2023年3月
小分子藥物結(jié)構(gòu)簡單明了，通過化學(xué)反應(yīng)，可以合成這些藥物的類似結(jié)構(gòu)。但生物制劑由大型復(fù)雜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)組成的，因為合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜，無法合成完全相同的結(jié)構(gòu)。
生物類似藥研發(fā)和審批
FDA審批路徑差異
獨立研發(fā)計劃351（a）目標(biāo)：驗證新藥的安全性和有效性。臨床安全性和有效性（I-III期臨床），臨床藥理學(xué)、非臨床以及藥物分析方面研究。
簡化研發(fā)計劃351（k）目標(biāo)：證明生物相似性或可互換性。補充性臨床研究、臨床藥理學(xué)研究、非臨床研究、藥物分析研究。
生物類似藥簡化審批路徑
結(jié)構(gòu)分析-功能分析-動物研究-人體PK/PD研究-臨床試驗階段
結(jié)構(gòu)分析和功能分析包括：結(jié)構(gòu)和功能表征，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性及臨床活性成分，質(zhì)量屬性與安全性、有效性之間的關(guān)系，識別并評估存在的差異。
動物研究：適用于啟動臨床研究前仍存在安全性不確定因素的情況。
人體PK/PD研究包括：必需的臨床藥代動力學(xué)（PK），適用于其余的不確定性的臨床藥效動力學(xué)（PD）以及必需的免疫原性研究
臨床試驗的目的是證明不存在具臨床意義的差異。
生物制劑的可互換性
當(dāng)研究表明，與繼續(xù)使用參照藥相比，在參照藥和生物類似藥之間多次切換不會產(chǎn)生額外的風(fēng)險時，生物類似藥被認為是可互換的。可互換生物類似藥可在藥房自動替換，無需醫(yī)生干預(yù)，但并非所有的生物類似藥均可替換。
生物類似藥的轉(zhuǎn)換包括3種轉(zhuǎn)化類型：參照藥轉(zhuǎn)換為生物類似藥；一種生物類似藥轉(zhuǎn)換為另一種生物類似藥；一種生物類似藥轉(zhuǎn)換為參照藥。在轉(zhuǎn)換過程中，無需重復(fù)負荷劑量，生物制劑的轉(zhuǎn)換通常由醫(yī)療保險覆蓋范圍的變化所驅(qū)動。
以“阿達木單抗生物類似藥”為例
1. Simlandi?(adalimumab-ryvk) - Manufactured by Alvotech.
2. Hadlima?(adalimumab-bwwd) - Manufactured by Samsung Bioepis.
3. Hyrimoz?(adalimumab-adaz) - Manufactured by Sandoz.
4. Yuflyma?(adalimumab-aaty) - Manufactured by Celltrion.
5.Cyltezo?(adalimumab-adbm) - Manufactured by Boehringer Ingelheim.
6. Amjevita?(adalimumab-atto) – Manufactured by Amgen.
7. Yusimry?(adalimumab-aqvh) - Manufactured by Coherus.
8. Hulio?(adalimumab-fkjp) - Manufactured by Mylan.
9. Abrilada?(adalimumab-afzb) - Manufactured by Pfizer.
10. Idacio?(adalimumab-aacf) - Manufactured by Fresenius Kabi
命名原則：參照藥物+隨機4個字母的后綴
可互換Humira?生物類似藥品牌：Simlandi?、Cyltezo?、Hyrimoz?、Abrilada?
阿達木單抗Simland
審評上市流程
藥代動力學(xué)研究（I期）：一項隨機、適應(yīng)性設(shè)計、雙盲、平行分組的Ⅰ期研究，在260名健康成人中評估了單次給藥SIMLANDI ? 與修美樂 ? （Humira）的藥代動力學(xué)、安全性、耐受性及免疫原性。主要結(jié)果：SIMLANDI ? 與修美樂 ? 的主要藥代動力學(xué)參數(shù)（如AUC、Cmax）均在生物等效性界值（80%-125%）范圍內(nèi)。安全性：兩者安全性特征具有可比性，未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。免疫原性：治療組間抗藥抗體（ADA）與中和抗體（NAb）的發(fā)生時間與頻率在64天觀察期內(nèi)相似。
生物類似性研究（III期）：評估SIMLANDI?與Humira?在中重度慢性斑塊狀銀屑病患者中的療效、安全性和免疫原性，采用多中心、雙盲、隨機、平行組、陽性對照設(shè)計。研究階段：第一階段412例患者按1:1隨機分配至SIMLANDI?組或Humira?組。第二階段：在PASI應(yīng)答者（銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)[PASI]評分≥50）中：初始接受Humira?的患者（n=195）重新按1:1隨機分組，繼續(xù)接受Humira?（n=98），轉(zhuǎn)換至SIMLANDI?（n=97）初始接受SIMLANDI?的患者（n=197）繼續(xù)使用SIMLANDI?至第48周。研究結(jié)果見下圖。
可互換性研究（III期）：多中心、隨機、雙盲、平行組III期研究，在567例中重度慢性斑塊狀銀屑病患者中，評估了SIMLANDI?與Humira ?的藥代動力學(xué)、療效、安全性和免疫原性。研究結(jié)果見下圖。
生物類似藥適應(yīng)證外推
生物類似藥可能基于對一種適應(yīng)證的生物類似性數(shù)據(jù)外推，獲批原研藥（美國許可）已獲許可的一種或多種適應(yīng)證。
對于原研藥已獲FDA批準(zhǔn)的其他適應(yīng)證的外推，F(xiàn)DA將考量以下因素：作用機制（MOA）：擬申請適應(yīng)證中的作用機制是否一致；藥代動力學(xué)（PK）與生物分布：不同患者群體中的PK特征差異；免疫原性：不同患者群體中的抗藥抗體（ADA）發(fā)生風(fēng)險；預(yù)期毒性差異：各適應(yīng)證及患者群體的潛在毒性差異。如SIMLANDI?已獲批的適應(yīng)癥包括成人潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）等。
其他生物類似藥臨床研究
Cyltezo?治療克羅恩?。–D）的臨床試驗：VOLTAIRE-CD研究
147例克羅恩病患者按1:1比例隨機分配至Cyltezo?組（n=72）或修美樂?（Humira?）組（n=75），接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療。修美樂?組患者于第24周切換至Cyltezo?治療。
試驗設(shè)計：多中心、雙盲、平行分組、陽性對照試驗
主要終點：臨床應(yīng)答率（CDAI評分較基線下降≥70分的患者比例）
療效結(jié)果：第4周Cyltezo?組與修美樂?組療效相似，臨床應(yīng)答率：90% vs 94%（校正相對風(fēng)險RR 0.945 [90% CI 0.870–1.028]）；第48周Cyltezo?組與修美樂?組療效相似，臨床應(yīng)答率81% vs 79%，臨床緩解率（CDAI <150）：76% vs 72%，CDAI評分較基線下降>100分的比例78% vs 78%
安全性：兩組安全性特征具有可比性。
Hyrimoz?治療炎癥性腸病（IBD）的臨床試驗
納入134例初治IBD患者（30.6%為潰瘍性結(jié)腸炎[UC]，69.4%為克羅恩病[CD]）；62例（46.3%）接受生物類似藥阿達木單抗（adalimumab-adaz，Hyrimoz?）治療，72例（53.7%）接受參照阿達木單抗（原研藥）治療；88.1%患者為阿達木單抗初治（adalimumab-na?ve）。
試驗設(shè)計：回顧性、多中心研究。
主要終點：緩解誘導(dǎo)（UC患者Mayo評分≤2分，CD患者Harvey-Bradshaw指數(shù)[HBI]≤5分）。
療效結(jié)果：中位隨訪12個月后，105例（78.4%）患者達到臨床緩解；生物類似藥組緩解率82.3%；原研藥組緩解率：75%
安全性：兩組間不良事件發(fā)生率無顯著性差異。
炎癥性腸病（IBD）生物類似藥轉(zhuǎn)換試驗（經(jīng)治患者）
納入276例接受阿達木單抗維持治療的IBD患者（25.7%為潰瘍性結(jié)腸炎[UC]，74.2%為克羅恩病[CD]）；174例從原研阿達木單抗（reference adalimumab）轉(zhuǎn)換為生物類似藥；102例從一種生物類似藥轉(zhuǎn)換為另一種生物類似藥。
試驗設(shè)計：前瞻性、多中心研究。
主要終點：評估轉(zhuǎn)換治療后疾病活動度變化及藥物持續(xù)使用率；CD患者：臨床緩解（CDAI <150分或無瘺管引流）；UC患者：臨床緩解（簡化Mayo評分[pMayo] <3分）。
療效結(jié)果：原研藥→生物類似藥組臨床緩解率第12/24/36/48周分別為87.3%、88.5%、86.5%、85.7%；生物類似藥→生物類似藥組臨床緩解率第12/24/36/48周分別為74.5%、78.4%、85.3%、79.8%，組間無顯著差異（
p>0.05）。
藥物持續(xù)使用率：40周時原研藥→生物類似藥組為91.6%，生物類似藥→生物類似藥組為87.0%（log-rank:0.96;p = 0.327）。
安全性：報告5例注射相關(guān)不良事件（均為輕度局部反應(yīng)）。
非品牌生物類似藥
生物仿制藥不是原研參照藥的仿制藥，但有生物類似藥的仿制藥，稱為非品牌生物類似藥（unbranded products），它們與品牌生物類似藥成分相同，但保險覆蓋情況可能不同。例如阿達木單抗-ryvk（adalimumab-ryvk），阿達木單抗-adaz（adalimumab-adaz），阿達木單抗-aaty（adalimumab-aaty），阿達木單抗-adbm（adalimumab-adbm），阿達木單抗-fkjp（adalimumab-fkjp），阿達木單抗-aacf（adalimumab-aacf）。
生物類似藥療效與安全性的關(guān)注
阿達木單抗Humira ? 與其生物類似藥的完全療效對比需12周的時間才可以確定。
反安慰劑效應(yīng)（Nocebo Effect）：如果人們在進行醫(yī)療干預(yù)前預(yù)期會有負面效果，他們實際上就會出現(xiàn)非常真實的負面效應(yīng)。使用原研藥維持緩解狀態(tài)的患者可能對轉(zhuǎn)換治療存在強烈抵觸。
患者教育告知內(nèi)容
生物類似藥與原研藥同樣安全有效，無臨床意義的差異。
給藥方式（注射或靜脈）和劑量與原研藥一致。
FDA會嚴格審查生物類似物藥物并持續(xù)監(jiān)測其安全性。
不良反應(yīng)等方面的關(guān)注
注射問題
? 注射培訓(xùn)
? 更換其他注射裝置
注射部位不良反應(yīng)
? 部分生物類似藥含有檸檬酸鹽
超敏反應(yīng)
? 換用原研藥
藥物失應(yīng)答
? 生物類似藥失效還是藥物本身問題？
?治療藥物監(jiān)測
? 換用原研藥或不同藥物類別
烏司奴單抗生物類似藥比較
資料來源：Vizient，2025年1月發(fā)布
Wezlana
（烏司奴單抗-auub）
可互換生物類似藥
預(yù)充式注射器裝置與原研藥相同
臨床研究僅在斑塊狀銀屑病患者中開展，但獲批適應(yīng)癥包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）
靜脈注射（IV）劑型也已上市
英夫利昔單抗生物類似藥比較
未來需要的關(guān)注點
1. 保險覆蓋減少
? 阿達木單抗（修美樂?）、烏司奴單抗（喜達諾?）和英夫利昔單抗（類克?）的保險覆蓋將逐漸減少。
2. 生物類似藥發(fā)展
? 更多烏司奴單抗生物類似藥將獲得原研藥物可互換地位
?英夫利昔單抗（類克?）可能在輸液中心被列為非首選藥物
3.其他生物制劑
?未來將有更多生物制劑的類似藥上市（如維得利珠單抗專利2026年到期，目前尚無獲批類似藥）。
4. 患者教育
? 開始或轉(zhuǎn)換治療前的患者教育也是非常重要的。
注：利益聲明
1.作者與文中藥物無利益沖突。
2.本文中生物類似藥使用商品名以便于識別和區(qū)分。
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作者簡介
劉思雨 藥學(xué)博士
美國佛蒙特大學(xué)醫(yī)院中心門診消化臨床藥師
2022年畢業(yè)于密歇根大學(xué)安娜堡藥學(xué)院，同年在辛辛那提大學(xué)西切斯特醫(yī)院完成第一年的住院藥師規(guī)培，隨后在西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)院中心完成了第二年門診藥學(xué)的?？婆嘤?xùn)，對美國臨床藥師的職責(zé)與實踐有深入的認識和理解。
持有美國四州藥師執(zhí)照，具備疫苗接種資質(zhì)、心肺復(fù)蘇證書、辛辛那提大學(xué)教學(xué)證書、以病人為中心的糖尿病藥劑師管理證書以及心理健康急救證書。
多次在美國藥師年會上展示科研海報，包括“臨床藥師在腎病診所中的作用實施與評估”、“肝硬化和凝血病住院患者靜脈血栓栓塞預(yù)防的應(yīng)用分析”以及“藥劑師主導(dǎo)的出院后肝硬化患者護理服務(wù)過渡的評估”等。
譯者簡介
郭曉霞滄州市人民醫(yī)院主管藥師，河北省藥學(xué)會微循環(huán)學(xué)會委員
審校專家
謝棟
天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院副主任藥師
國家臨床藥師培訓(xùn)基地消化帶教臨床藥師
美國藥師協(xié)會（APhA）培訓(xùn)MTM藥師
中國醫(yī)藥教育協(xié)會中醫(yī)藥慢病防治與教育工作委員會常務(wù)委員
中國民族衛(wèi)生協(xié)會醫(yī)師分會委員
中國中醫(yī)藥信息學(xué)會中醫(yī)臨床藥學(xué)分會常務(wù)理事
中國臨床藥理學(xué)雜志青年委員會委員
天津市醫(yī)療健康學(xué)會臨床藥學(xué)專業(yè)委員會委員
天津市醫(yī)療健康學(xué)會藥事管理專業(yè)委員會委員
獲得國家發(fā)明專利和實用新型專利4項，主編專著3部和參編專著6部，參編技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南4項，主持和參與課題5項。獲得全國科普大賽一等獎、全國藥學(xué)服務(wù)示范案例、天津藥學(xué)案例大賽一等獎和天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院青年崗位能手等十余項獎項，多次在中國藥師大會和亞洲臨床藥學(xué)大會（ACCP）等國際國內(nèi)會議進行學(xué)術(shù)報告和壁報展示，科普作品受到國家藥監(jiān)局等各公眾平臺轉(zhuǎn)載。
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