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MK-3475A-D77研究深度解讀。
隨著非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療逐步邁入慢病化管理時(shí)代，給藥方式的革新成為提升患者生存質(zhì)量的重要突破口。近年來，大分子單抗皮下制劑成為抗腫瘤藥物的重要研發(fā)方向，與傳統(tǒng)靜脈輸注相比，皮下制劑可為患者提供更便捷、高效的治療選擇。
全球Ⅲ期MK-3475A-D77研究對比了帕博利珠單抗皮下劑型聯(lián)合化療與帕博利珠單抗靜脈注射聯(lián)合化療在初治晚期NSCLC患者中的藥代動力學(xué)、有效性和安全性，其最新結(jié)果重磅入選2025年歐洲肺癌大會（ELCC）口頭報(bào)告。值此契機(jī)，“醫(yī)學(xué)界”特邀MK-3475A-D77試驗(yàn)的中國研究者北京協(xié)和醫(yī)院王孟昭教授、西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院郭卉教授就該研究的最新結(jié)果進(jìn)行了詳細(xì)的解讀，以提升臨床醫(yī)生對這一創(chuàng)新給藥模式的關(guān)注和認(rèn)知。
MK-3475A-D77研究數(shù)據(jù)披露，帕博利珠單抗皮下注射非劣效于靜脈輸注
MK-3475A-D77研究是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，旨在評估帕博利珠單抗皮下注射的藥代動力學(xué)、療效及安全性，主要研究終點(diǎn)為第1周期觀察的藥代動力學(xué)暴露量（AUC0-6wk）和穩(wěn)態(tài)谷濃度（Ctrough）。
根據(jù)本屆ELCC披露的數(shù)據(jù)，MK-3475A-D77研究共入組377例患者，皮下組（n=251）和靜脈組（n=126）基線特征均衡。截至2024年7月12日，中位隨訪9.6個(gè)月，該研究達(dá)到雙主要終點(diǎn)，帕博利珠單抗皮下注射的AUC0-6wk達(dá)靜脈給藥的1.14倍（P＜0.0001），穩(wěn)態(tài)Ctrough提升至靜脈組的1.67倍（P＜0.0001），均高于預(yù)定非劣效性界值0.8（圖1）。王孟昭教授指出，從藥代動力學(xué)角度而言，帕博利珠單抗皮下給藥可實(shí)現(xiàn)與靜脈輸注相當(dāng)?shù)乃幬锉┞端健?/p>
圖1. 藥代動力學(xué)分析結(jié)果
研究同時(shí)還進(jìn)行了療效評估，結(jié)果顯示，皮下組和靜脈組的客觀緩解率（ORR）分別為45.4%和42.1%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為8.1個(gè)月和7.8個(gè)月（HR 1.05；95% CI，0.78–1.43），兩組中位總生存期（OS）均為未達(dá)到（圖2）。王孟昭教授指出，ORR與PFS在皮下組與靜脈組間基本一致，OS尚未達(dá)到但趨勢相近。
“既往普遍認(rèn)為，靜脈給藥可能有更好的藥代動力學(xué)以及藥效學(xué)，通過MK-3475A-D77研究可知，皮下注射能夠?qū)崿F(xiàn)和靜脈輸注類似的藥代動力學(xué)和療效，我認(rèn)為這是在給藥方式上的一種突破。”郭卉教授表示。
圖2. 療效分析結(jié)果
在安全性方面，皮下組和靜脈組不良事件（AEs）發(fā)生率均衡，未報(bào)告新的安全性信號，兩組分別有47.0%和47.6%的患者報(bào)告≥3級藥物相關(guān)AEs，皮下組局部反應(yīng)發(fā)生率較低，僅2.4%的患者出現(xiàn)注射部位相關(guān)AEs，且均較為輕微（圖3）。
圖3. 安全性分析結(jié)果
王孟昭教授指出，抗體藥物的免疫原性會影響藥物的安全性和有效性，而抗藥抗體（ADA）是評價(jià)藥物免疫原性的主要方式之一，MK-3475A-D77研究的ADA測定結(jié)果表明，帕博利珠單抗皮下注射的ADA陽性率較低，僅為0.9%（靜脈組為1.4%），優(yōu)于同類PD-1/L1抑制劑歷史數(shù)據(jù)。
基于以上數(shù)據(jù)分析可知，帕博利珠單抗皮下制劑的總體暴露量和谷濃度非劣效于靜脈輸注制劑，且皮下制劑與靜脈制劑的療效與安全性保持一致。
提高治療效率與便利性、優(yōu)化治療體驗(yàn)，皮下給藥優(yōu)勢明顯
MK-3475A-D77研究不僅證實(shí)皮下注射可替代靜脈給藥，更意味著給藥方式邁向更便捷、安全的新紀(jì)元，具有變革臨床實(shí)踐的深遠(yuǎn)意義。王孟昭教授和郭卉教授均表示，帕博利珠單抗皮下注射的單次給藥時(shí)間從傳統(tǒng)的靜脈輸注所需的30分鐘縮短至僅需2分鐘，同時(shí)治療周期也從原先的3周延長至6周。從患者需求端分析，當(dāng)前臨床已觀察到越來越多接受免疫治療的長生存患者，每6周一次的皮下給藥方案既能滿足治療需求，同時(shí)又極大地縮短了患者的治療時(shí)間，使得治療過程更加高效、便捷，改善了患者生活質(zhì)量。
在治療流程方面，王孟昭教授認(rèn)為，傳統(tǒng)的靜脈輸注不僅需要長時(shí)間的藥物輸注，還涉及到藥物配置、沖管等多個(gè)步驟，而皮下給藥簡化了這些流程，減輕了醫(yī)護(hù)的負(fù)擔(dān)。在醫(yī)療系統(tǒng)管理層面，皮下給藥有望改變治療場所，患者的治療可以從醫(yī)院延伸至門診，甚至社區(qū)，一些具備醫(yī)學(xué)知識的患者未來甚至可以在家完成注射，這一進(jìn)展或可優(yōu)化工作流程，提升醫(yī)療服務(wù)的效率。
此外，郭卉教授表示，對于患者而言，皮下劑型的價(jià)值不僅體現(xiàn)在節(jié)省時(shí)間成本，還在于治療體驗(yàn)的優(yōu)化，皮下給藥減輕了患者在治療過程中的不適感，減少了靜脈穿刺帶來的痛苦，同時(shí)也有效降低了注射部位暴露的風(fēng)險(xiǎn)和局部不良反應(yīng)的發(fā)生率。
然而，王孟昭教授特別指出，雖然皮下給藥在便利性上的提升顯而易見，但這并不意味著醫(yī)療監(jiān)督的弱化?；颊呷孕瓒ㄆ诜翟哼M(jìn)行療效評估，并監(jiān)測不良反應(yīng)。有效的治療質(zhì)量控制依然是保證治療安全和效果的基石。因此，盡管治療模式發(fā)生了變化，但在確保治療質(zhì)量和患者安全的前提下，患者依然需要定期接受專業(yè)的醫(yī)療監(jiān)測。
展望未來，皮下給藥將驅(qū)動以患者為中心的醫(yī)療革新
在腫瘤治療領(lǐng)域，皮下給藥模式的突破性進(jìn)展推動著“以患者為中心”的治療理念轉(zhuǎn)化為可觸達(dá)的臨床實(shí)踐。王孟昭教授強(qiáng)調(diào)，相較于靜脈輸注對醫(yī)療場所和專業(yè)人員的高要求，標(biāo)準(zhǔn)化的皮下給藥技術(shù)更便于在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣實(shí)施。當(dāng)治療模式可以保證患者的生活質(zhì)量時(shí)，患者的治療依從性可轉(zhuǎn)化為一種可持續(xù)的健康管理行為。
郭卉教授則從分級診療角度分享了自己的見解，她認(rèn)為，皮下給藥的發(fā)展有望優(yōu)化三級醫(yī)院與基層單位間的診療協(xié)作流程，即患者的治療更加依賴于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，三級醫(yī)院的資源也能夠更專注于疑難病例的攻堅(jiān)，從而形成一個(gè)梯度分明的醫(yī)療服務(wù)體系。此舉不僅提升了醫(yī)療資源的使用效率，也促進(jìn)了更公平、普惠的醫(yī)療服務(wù)分配，最終實(shí)現(xiàn)了“以患者為中心”的醫(yī)療目標(biāo)。
總之，在人口老齡化加速與分級診療體系深化的雙重驅(qū)動下，皮下給藥技術(shù)憑借縮短給藥時(shí)間、延長治療周期、降低操作門檻等核心優(yōu)勢，有望推動腫瘤治療從醫(yī)院延伸至門診、社區(qū)，甚至使得居家腫瘤治療成為可能。而對于未來的藥物研發(fā)，當(dāng)前大分子單抗的研發(fā)較為熱門，正如郭卉教授所言：“MK-3475A-D77研究不僅僅是一個(gè)研究，更是一種給藥模式的創(chuàng)新，未來一定會有越來越多的藥物變革給藥方式，提升給藥的便捷度。我認(rèn)為這是我們將來學(xué)術(shù)繁榮的另外一個(gè)切入點(diǎn)。”
小結(jié)
MK-3475A-D77研究為帕博利珠單抗皮下注射的臨床應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，其藥代動力學(xué)、療效及安全性的全面驗(yàn)證，標(biāo)志著這一創(chuàng)新給藥模式已具備替代傳統(tǒng)靜脈輸注的潛力。展望未來，皮下給藥技術(shù)的突破性進(jìn)展將加速腫瘤治療向“以患者為中心”轉(zhuǎn)型，相信隨著帕博利珠單抗皮下制劑未來在中國上市，以及更多PD-1/L1抑制劑及其他大分子單抗皮下制劑的研發(fā)上市，腫瘤慢病化管理將進(jìn)入新階段，從而造福更多的腫瘤患者。
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