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隨著新型降糖藥物的心血管獲益被逐步揭示，其在T2DM合并心血管疾病中的應(yīng)用價(jià)值日益凸顯。
近30年來(lái)，我國(guó)糖尿病患病率不斷上升，橫斷面調(diào)查顯示我國(guó)成人糖尿病患病率為12.8%[1]，其中超過(guò)90%為2型糖尿病（T2DM）[2]。在造成我國(guó)T2DM患者死亡的因素中，心血管疾病（CVD）是其主要原因[3]，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[4]?！疤切摹惫膊〗o患者和社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。
可喜的是，近年來(lái)創(chuàng)新機(jī)制的降糖藥物層見(jiàn)迭出，它們不僅具有顯著的降糖療效，并且額外發(fā)現(xiàn)了心血管獲益證據(jù)，這為“糖心共治”帶來(lái)了廣闊的治療前景。本文將對(duì)T2DM與心血管疾病的共病機(jī)制以及新型降糖藥物在“糖心共治”中的獨(dú)特作用進(jìn)行梳理。
T2DM與ASCVD的致命關(guān)聯(lián)
一項(xiàng)納入多國(guó)T2DM患者的非干預(yù)性橫斷面研究（CAPTURE研究）發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)亞組研究數(shù)據(jù)中，T2DM患者的CVD患病率為33.9%，其中動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）占比高達(dá)94.9%[5]。
實(shí)際上，糖尿病、高血脂癥、高血壓、肥胖、吸煙等多種CVD危險(xiǎn)因素共同促進(jìn)了T2DM患者ASCVD發(fā)生發(fā)展。其中，高血糖狀態(tài)和胰島素抵抗導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和炎癥，經(jīng)脂質(zhì)化、氧化應(yīng)激、巨噬細(xì)胞和形成泡沫細(xì)胞等錯(cuò)綜復(fù)雜的機(jī)制和通路，使得血小板聚集，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化。當(dāng)斑塊微血管出血和纖維帽破裂時(shí)，便會(huì)發(fā)生急性心血管事件，包括終末期心臟病和死亡[6,7]。因此，控制CVD危險(xiǎn)因素、延緩動(dòng)脈粥樣硬化等，是T2DM患者ASCVD防治的關(guān)鍵。
新型降糖藥物：從降糖到護(hù)心的全能選手
近年來(lái)大熱的新型降糖藥物——胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），以其獨(dú)特的降糖護(hù)心機(jī)制，以及優(yōu)異的療效和安全性，迅速在臨床占據(jù)重要地位。
胰高糖素樣肽-1（GLP-1）作為一種內(nèi)源性腸促胰素，主要作用于胰島β細(xì)胞上的GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的形式促進(jìn)胰島素分泌，如同精準(zhǔn)的“調(diào)控開(kāi)關(guān)”，根據(jù)血糖濃度的變化合理釋放胰島素。重要的是，GLP-1受體并非只存在于某個(gè)特定的地方，廣泛分布于全身多個(gè)器官或組織，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)、肝臟、脂肪組織、肌肉等，使得GLP-1具有了多重生物學(xué)效應(yīng)[8-11]。
GLP-1RA在ASCVD發(fā)生發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)均扮演著重要角色：它能夠像“血管清潔工”一樣，減少小而密低密度脂蛋白（sdLDL）；又能化身“抗氧化衛(wèi)士”和“秩序管理者”，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)以及減少體內(nèi)巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的數(shù)量；還能像“屏障魔法師”一樣，減少內(nèi)皮功能障礙[12-14]。
多項(xiàng)研究顯示，GLP-1RA有效改善多重心血管危險(xiǎn)因素，降低ASCVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12-14]。此外，GLP-1RA還可通過(guò)抑制血小板聚集和血栓形成，延緩ASCVD的發(fā)展進(jìn)程，為心血管健康保駕護(hù)航[15]。
司美格魯肽作為一種GLP-1RA周制劑，與天然GLP-1氨基酸序列具有94%同源性，半衰期約為1周，所以只需每周一次注射[16-18]。其心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）——SUSTAIN 6研究證實(shí)了在合并CVD或心血管高風(fēng)險(xiǎn)的成年T2DM患者中，標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合司美格魯肽可以改善ASCVD進(jìn)程中多重心血管危險(xiǎn)因素，降低主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%，降低非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)和腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)39%和36%，且不受性別、年齡、人種、糖尿病病程、基線糖化血紅蛋白（HbA1c）、基線體重指數(shù)（BMI）等因素的影響[19-21]。
SUSTAIN系列研究結(jié)果顯示，相比0.5mg，司美格魯肽1.0mg劑量?jī)?yōu)勢(shì)更明顯。司美格魯肽1.0mg顯著降低HbA1c最高達(dá)1.8%、減輕體重最高達(dá)6.5kg、顯著縮小腰圍最大達(dá)6.0cm、顯著降低收縮壓最多達(dá)7.3mmHg、全面調(diào)節(jié)空腹血脂譜[22-29]。
指南共識(shí)：GLP-1RA的臨床地位躍升
基于SUSTAIN 6的研究結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)了司美格魯肽用于T2DM合并已確診CVD的患者，以降低MACE風(fēng)險(xiǎn)。2021年4月27日，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）也批準(zhǔn)了司美格魯肽注射液適用于降低伴有CVD的T2DM成人患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)，成為中國(guó)首個(gè)具有T2DM合并心血管適應(yīng)證的GLP-1RA周制劑[30]。
國(guó)內(nèi)外權(quán)威糖尿病及心血管指南均推薦T2DM合并ASCVD患者使用具有明確心血管獲益的GLP-1RA。2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）指南推薦GLP-1RA用于T2DM合并ASCVD/高危因素患者[2]。2024美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指南推薦GLP-1RA作為T(mén)2DM合并ASCVD/高危因素的一線治療選擇之一[31]?！?020年中國(guó)心血管病一級(jí)預(yù)防指南》推薦合并其他ASCVD危險(xiǎn)因素的成年T2DM患者，在改善生活方式和二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，即便血糖已控制，也應(yīng)考慮選擇有心血管獲益的GLP-1RA以降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)[32]。2023年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布的《糖尿病患者心血管疾病管理指南》推薦T2DM合并ASCVD患者使用已證實(shí)對(duì)心血管有益的GLP-1RA，以減少心血管事件，且獨(dú)立于基線HbA1c水平及控制目標(biāo)，并獨(dú)立于背景降糖藥物[33]。
小結(jié)
我國(guó)T2DM患者ASCVD負(fù)擔(dān)嚴(yán)重，多種心血管危險(xiǎn)因素共同促進(jìn)糖尿病患者ASCVD發(fā)生發(fā)展，而動(dòng)脈粥樣硬化無(wú)疑是這一病理過(guò)程的核心機(jī)制所在。GLP-1RA改善多重心血管危險(xiǎn)因素，或通過(guò)多種途徑延緩動(dòng)脈粥樣硬化等機(jī)制降低T2DM患者ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。研究證實(shí)GLP-1RA周制劑司美格魯肽可有效降糖、降壓、調(diào)脂，全面改善ASCVD多重代謝因素，顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)、非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)和腎臟復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)外權(quán)威糖尿病及心血管指南推薦的，用于T2DM合并ASCVD患者的首選治療藥物之一。
專(zhuān)家簡(jiǎn)介
劉麗梅 教授
中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第八、九屆青年委員
四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)孕產(chǎn)期疾病防治委員會(huì)委員
四川省醫(yī)學(xué)會(huì)暨糖尿病學(xué)分會(huì)第一屆青年委員會(huì)副主任委員
成都市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專(zhuān)科分會(huì)委員
第一屆四川省醫(yī)學(xué)促進(jìn)委員會(huì)糖尿病專(zhuān)委會(huì)常委
四川省醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)療事故技術(shù)鑒定專(zhuān)家?guī)斐蓡T
四川省醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)療損害鑒定專(zhuān)家?guī)斐蓡T
四川省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)第二屆內(nèi)分泌代謝疾病防控分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員
《四川保健》第二屆通訊編委
《四川醫(yī)學(xué)》通訊編委
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