近日，北京華大生命科學研究院聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，通過華大自主研發(fā)的時空組學技術Stereo-seq和單細胞RNA測序技術，首次鑒定出人類頸動脈粥樣硬化斑塊中三級淋巴器官（PTLOs）的存在，為深入理解動脈粥樣硬化的免疫機制提供了關鍵資源，并為精準干預提供了新的潛在靶點。成果發(fā)表于《自然-心血管研究》（Nature Cardiovascular Research）。
《自然-心血管研究》官網截圖
晚期動脈粥樣硬化斑塊失穩(wěn)是急性心腦血管事件發(fā)生的關鍵因素之一，過往研究已經證明，動脈粥樣硬化斑塊的形成不僅與機體脂質代謝異常有關，還與免疫系統(tǒng)異常活化及炎癥因子與血管細胞之間的相互作用密切相關。
目前，雖然固有免疫（非特異性免疫）的參與已被廣泛認知，但適應性免疫系統(tǒng)，特別是B淋巴細胞介導的特異性免疫應答在斑塊穩(wěn)定性調控中的作用機制仍不清楚。
發(fā)現(xiàn)隱藏的免疫戰(zhàn)場：
首次鑒定PTLOs的存在
研究運用單細胞RNA測序與時空組學技術Stereo-seq，成功構建了人類頸動脈粥樣硬化斑塊的高分辨率單細胞空間圖譜。通過系統(tǒng)分析，團隊首次在人類動脈斑塊中鑒定出三級淋巴器官（PTLOs）的存在，其呈現(xiàn)出淋巴細胞顯著空間聚集、缺乏典型生發(fā)中心的結構特征、活躍的B細胞免疫應答等特征。
小課堂：非生理條件下，后天產生于非淋巴組織中的有序免疫細胞聚集體，被稱為三級淋巴器官（TLOs），常見于自身免疫性疾病、慢性感染、癌癥所致的慢性炎癥組織中。PTLOs為斑塊中發(fā)現(xiàn)的淋巴組織增生。
這些發(fā)現(xiàn)為深入理解動脈粥樣硬化斑塊局部適應性免疫應答的調控機制提供了重要證據(jù)。
精確鑒定斑塊中三級淋巴器官（PTLOs）結構
斑塊中三級淋巴器官的形成機制
在慢性刺激下，基質細胞會向淋巴組織構建細胞轉化，淋巴組織構建細胞會產生趨化因子和細胞因子，以吸引和保留免疫細胞，形成三級淋巴器官（TLOs）。
此次研究發(fā)現(xiàn)，在人頸動脈斑塊中，成纖維樣的平滑肌細胞通過激活NF-κB信號通路，高表達趨化因子及黏附分子，以此通過趨化因子吸引B細胞的有序聚集，進一步形成斑塊中三級淋巴器官（PTLOs）。
揭秘B細胞
在人頸動脈斑塊中的多樣性
研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈斑塊中的效應B細胞主要通過“異位生發(fā)中心反應”形成，同時其B細胞受體出現(xiàn)顯著擴增和多樣化，表明這些B細胞在局部經歷克隆選擇，可能生成針對斑塊抗原的特異性抗體。
周圍血管脂肪組織被認為是血管的“第四層”，近年來逐漸被認識為心血管免疫調控的重要場所。研究首次發(fā)現(xiàn)，斑塊中的B細胞與周圍血管脂肪組織中的B細胞存在共同線粒體克隆亞群，表明斑塊與脂肪組織的免疫細胞可能存在遷移與互動。這些發(fā)現(xiàn)為“周圍血管脂肪組織-斑塊免疫軸”的存在提供了分子證據(jù)。
Stereo-seq揭示PTLOs中的B細胞受體克隆多樣性
臨床關聯(lián)與轉化意義
團隊基于臨床分析發(fā)現(xiàn)，斑塊中三級淋巴器官的存在與患者是否出現(xiàn)腦卒中等癥狀密切相關，是癥狀性頸動脈狹窄的獨立風險因素。這一現(xiàn)象可能與斑塊中三級淋巴器官中效應B細胞分泌的IgG抗體激活巨噬細胞功能相關，為未來動脈粥樣硬化的臨床診斷和干預提供了潛在的治療靶點。
利用單細胞時空組學技術，研究團隊全面而深入地闡明了頸動脈斑塊中三級淋巴器官的特征、功能和臨床意義，為今后有關動脈粥樣硬化和血管斑塊的研究提供了全新的研究視角。此外還為研究和治療與血管斑塊相關的臨床疾病的策略提供了有價值的見解。
北京協(xié)和醫(yī)院來志超副主任醫(yī)師、孔德強博士研究生、李康主治醫(yī)師，華大生命科學研究院王岳副研究員和李青松助理研究員為論文共同第一作者。北京協(xié)和醫(yī)院血管外科劉暴主任醫(yī)師、華大生命科學研究院劉心研究員和鄧子卿研究員為論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、北京市自然科學基金、深圳市醫(yī)學科研基金等資助。本研究獲得了北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會和華大科技倫理委員會的批準（No. JS-2966, No. I-22PJ019, No. BGI-IRB 23193-T1）。符合條件的受試者在加入本研究前均簽署了書面知情同意書。所有患者同意公布數(shù)據(jù)。所有人類遺傳資源信息已向科技部事先報告并提交備份。
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