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心臟是人體循環(huán)系統(tǒng)的核心動(dòng)力器官，其結(jié)構(gòu)和功能的完整性對(duì)于生命和健康的維系至關(guān)重要。根據(jù)世界衛(wèi)生組織和全球健康研究數(shù)據(jù)，心血管疾病長(zhǎng)期以來(lái)一直是人類(lèi)健康的“頭號(hào)殺手”。隨著年齡增長(zhǎng)，心臟逐漸出現(xiàn)結(jié)構(gòu)重塑、收縮與舒張功能減退以及心肌纖維化等衰老特征，顯著增加了冠心病、心力衰竭、心律失常等心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并且常常與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病交織存在，進(jìn)一步加重疾病負(fù)擔(dān)。然而，當(dāng)前針對(duì)心臟衰老的干預(yù)手段非常有限。深入解析心臟衰老的分子機(jī)制，對(duì)于開(kāi)發(fā)延緩心臟功能退化、預(yù)防老年相關(guān)心血管疾病的新策略具有極為重要的科研意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

2025年4月29日，國(guó)家生物信息中心張維綺團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜、劉光慧團(tuán)隊(duì)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院姚艷團(tuán)隊(duì)，于Nature Cardiovascular Research雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為

ARID5A Orchestrates Cardiac Aging and Inflammation through MAVS mRNA Stabilization

的研究論文。該研究利用人類(lèi)心臟衰老模型，系統(tǒng)解析了人類(lèi)心臟衰老過(guò)程中的表型和分子變化，首次揭示RNA結(jié)合蛋白ARID5A通過(guò)穩(wěn)定MAVS mRNA激活炎癥反應(yīng)，從而驅(qū)動(dòng)心臟衰老的新機(jī)制。此外，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了靶向抑制ARID5A的基因療法，在體內(nèi)成功逆轉(zhuǎn)心臟衰老相關(guān)表型，實(shí)現(xiàn)衰老心臟的“年輕化”。這一成果為揭示人類(lèi)心臟衰老的分子機(jī)制提供了重要線(xiàn)索，提示ARID5A-MAVS信號(hào)軸有望成為為延緩心臟衰老及防治年齡相關(guān)心血管疾病的全新靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)歷時(shí)6年，系統(tǒng)地解析了人類(lèi)心臟樣本的多維度衰老特征。他們發(fā)現(xiàn)，衰老心臟不僅表現(xiàn)出多種衰老標(biāo)志物的累積和表觀(guān)遺傳不穩(wěn)定性的增加，還在組織層面出現(xiàn)纖維化、心肌細(xì)胞肥大以及心臟血管網(wǎng)密度降低等現(xiàn)象。通過(guò)構(gòu)建高分辨率的心臟衰老單細(xì)胞圖譜，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞為衰老敏感細(xì)胞類(lèi)型。這三個(gè)細(xì)胞群體在衰老過(guò)程中呈現(xiàn)出顯著的基因表達(dá)波動(dòng)，其中炎癥相關(guān)通路的激活最為突出，并伴隨著B(niǎo)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)增加，形成了“慢性炎癥微環(huán)境”。

通過(guò)構(gòu)建高維加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，識(shí)別到RNA結(jié)合蛋白ARID5A在上述細(xì)胞類(lèi)型中的表達(dá)上調(diào)是與心臟衰老密切相關(guān)的事件。分析發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，ARID5A的表達(dá)在泛細(xì)胞類(lèi)型（心肌細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）中顯著升高。過(guò)表達(dá)ARID5A加速人心肌細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞衰老，反之，敲低ARID5A的表達(dá)則延緩這三種細(xì)胞衰老。進(jìn)一步研究人員利用PAR-CLIP-seq技術(shù)在全轉(zhuǎn)錄組水平搜索ARID5A的結(jié)合位點(diǎn)，鑒定出線(xiàn)粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）為ARID5A的下游靶基因。ARID5A的過(guò)表達(dá)延長(zhǎng)MAVS mRNA的半衰期，增加MAVS的轉(zhuǎn)錄和蛋白水平，繼而激活NF-κB和TBK1信號(hào)通路，觸發(fā)IL-6等炎性因子級(jí)聯(lián)釋放，最終加速細(xì)胞衰老。因此，ARID5A如同心臟衰老的‘加速器’，通過(guò)表觀(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)控放大炎癥信號(hào)，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致心臟功能衰退。

那么抑制這一‘加速器’可以延緩逆轉(zhuǎn)心臟衰老表型嗎？為了回答這一科學(xué)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)在老年小鼠心肌中注射靶向ARID5A的短發(fā)夾RNA慢病毒載體，6周后，他們發(fā)現(xiàn)不僅心臟細(xì)胞衰老標(biāo)志物顯著降低，炎癥標(biāo)志物明顯減少，而且心肌纖維化面積下降了66%，收縮功能指標(biāo)（射血分?jǐn)?shù)）提升了33%。此外，老年小鼠的抓力和運(yùn)動(dòng)能力也顯著增強(qiáng)。這是團(tuán)隊(duì)首次在活體哺乳動(dòng)物中證實(shí)，通過(guò)抑制單一基因可以系統(tǒng)性地逆轉(zhuǎn)心臟衰老表型，提示ARID5A-MAVS通路可能成為延緩心臟衰老的“黃金靶點(diǎn)”。因此，本研究為開(kāi)發(fā)基因治療（通過(guò)不同途徑遞送ARID5A沉默元件）以及針對(duì)ARID5A-MAVS軸的小分子抑制劑預(yù)防年齡相關(guān)心臟疾病提供了重要依據(jù)。

綜上所述，該研究揭示了ARID5A-MAVS是調(diào)控人心臟衰老過(guò)程中的關(guān)鍵分子開(kāi)關(guān)，揭示了表觀(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)控促進(jìn)衰老-炎癥惡性循環(huán)的新機(jī)制，為發(fā)展干預(yù)心臟衰老的基因療法提供了潛在策略。

圖1. ARID5A驅(qū)動(dòng)人類(lèi)心臟衰老的分子機(jī)制

該研究由中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院等多家機(jī)構(gòu)合作完成。國(guó)家生物信息中心張維綺研究員、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究員、劉光慧研究員、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院姚艷研究員為論文共同通訊作者。國(guó)家生物信息中心助理研究員范艷玲、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所博士研究生鄭彥東、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究所副研究員張譯元、四川大學(xué)華西醫(yī)院研究員徐崗和威斯康辛州密爾沃基市威斯康辛醫(yī)學(xué)院心血管中心研究員劉純?yōu)檎撐墓餐谝蛔髡摺?/p>

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s44161-025-00635-z

制版人：十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）