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撰文 |Sure

DNA損傷反應(yīng)（DNA Damage Response,DDR）是一類負(fù)責(zé)修復(fù)各種不同類型DNA損傷的通路。即使在沒有外界刺激的正常細(xì)胞增殖過程中，也會不斷激活這些通路去處理如復(fù)制錯誤、DNA斷裂等問題【1,2】。這種損傷如果沒有及時修復(fù)，會導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，誘發(fā)衰老、癌癥等疾病【1】。雖然過去幾十年科研界對許多DDR通路的功能和機制已有詳細(xì)了解，但一個突出的問題是：DDR通路之間存在明顯的功能重疊關(guān)系。即使某個基因或通路功能缺失，細(xì)胞可能仍能依靠其他通路存活下來，這種互補機制導(dǎo)致：單獨研究某一個基因往往很難察覺其真實的重要性；一些基因的真正功能或作用可能隱藏在復(fù)雜的基因相互作用網(wǎng)絡(luò)中。因此，為了揭示這種復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，研究者需要系統(tǒng)性地分析不同基因之間的相互作用。

近日，來自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的Jacob E. Corn課題組在Nature上發(fā)表了論文Comprehensive interrogation of synthetic lethality in the DNA damage response。在本研究中，作者大規(guī)模、系統(tǒng)地繪制了人類DDR基因合成致死遺傳網(wǎng)絡(luò)。在基礎(chǔ)研究層面，為深入理解DDR系統(tǒng)的復(fù)雜性、冗余性及備份機制提供了強大工具與資源。在臨床轉(zhuǎn)化層面，揭示了一批明確、具有高度治療潛力的新靶標(biāo)，特別是對于DDR功能缺陷癌癥的治療提供了新思路。

在基因互作的研究中，有一個特別重要的概念是合成致死。例如，兩個基因A和B單獨失活，細(xì)胞都可以生存，但同時失活A(yù)和B，細(xì)胞卻無法存活，說明A和B各自承擔(dān)了互補的修復(fù)功能。為了研究DDR通路中雙基因的合成致死關(guān)系，作者提出了一種系統(tǒng)化、規(guī)?；暮Y選方法——基于CRISPRi的雙基因同時沉默策略【3】。即同時對兩個不同基因進(jìn)行輕度的表達(dá)抑制，從而避免直接引起DNA損傷，同時更真實地模擬癌癥中常見的DDR基因表達(dá)降低狀態(tài)。作者挑選了與DNA修復(fù)有關(guān)的548個核心基因，構(gòu)建sgRNA組合文庫（SPIDR文庫），對約15萬個基因組合的相互作用進(jìn)行研究。

通過篩選SPIDR文庫，在無外界誘導(dǎo)DNA損傷的情況下，作者系統(tǒng)性揭示了正常細(xì)胞維持DNA穩(wěn)定性過程中所需的合成致死互作網(wǎng)絡(luò)。利用該方法，作者重現(xiàn)了已知的DDR合成致死關(guān)系，如BRCA2與RAD9A、CHEK1與TOP3A，這些發(fā)現(xiàn)證實了該方法的可靠性。作者共發(fā)現(xiàn)約5000個顯著的合成致死組合，占所有組合的約3.4%。在這些組合中，也存在非常多首次報道的合成致死基因組合，例如WDR48–USP1與LIG1或FEN1、FANCM與SMARCAL1的合成致死等。

接下來，作者對這兩組新發(fā)現(xiàn)的組合進(jìn)行詳細(xì)的機理探索。首先作者解析了WDR48–USP1與LIG1/FEN1的關(guān)系。LIG1/FEN1參與DNA復(fù)制過程中Okazaki片段的連接。若LIG1或FEN1缺失，DNA出現(xiàn)大量單鏈缺口，引起RAD18蛋白對PCNA的過度泛素化修飾，最終導(dǎo)致PCNA蛋白降解。而WDR48–USP1的作用在于去除PCNA的泛素化修飾，避免PCNA降解。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LIG1/FEN1與WDR48–USP1同時缺失時，細(xì)胞內(nèi)PCNA蛋白被大量降解，DNA復(fù)制無法進(jìn)行，引起嚴(yán)重的DNA復(fù)制不足和基因組不穩(wěn)定，細(xì)胞最終死亡。這一發(fā)現(xiàn)對癌癥研究具有一定的啟示，例如在FEN1突變的結(jié)直腸癌中，抑制USP1可能是一種有效的治療方法。

另一對組合是FANCM與SMARCAL1，F(xiàn)ANCM與SMARCAL1都是DNA轉(zhuǎn)位酶，負(fù)責(zé)在DNA復(fù)制過程中清除cruciform DNA結(jié)構(gòu)。TA重復(fù)序列在復(fù)制時易形成這種cruciform結(jié)構(gòu)，若未及時移除，會被核酸內(nèi)切酶（特別是ERCC1–ERCC4）錯誤剪切成DNA雙鏈斷裂。作者研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)FANCM和SMARCAL1同時缺失，細(xì)胞無法處理十字型結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致TA重復(fù)區(qū)出現(xiàn)大量DNA雙鏈斷裂（尤其在晚期復(fù)制區(qū)域）。這些損傷未及時修復(fù)，進(jìn)入細(xì)胞分裂后引發(fā)嚴(yán)重染色體斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞無法存活。這一發(fā)現(xiàn)指示癌癥中特定DNA序列結(jié)構(gòu)存在弱點，可作為癌癥治療的新靶點，例如ERCC2突變的膀胱癌可能對DNA-PKcs抑制劑敏感。

作者將研究數(shù)據(jù)開放分享，構(gòu)建了名為SPIDR web的在線數(shù)據(jù)庫，提供完整的DDR基因互作數(shù)據(jù)，為后續(xù)研究提供重要資源。該數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)的繪制了首個高質(zhì)量的人類DDR基因相互作用合成致死網(wǎng)絡(luò)，揭示了多個DDR相關(guān)的未知基因功能及合成致死機制，這些發(fā)現(xiàn)為癌癥治療提供了非常多的潛在靶點，有助于臨床轉(zhuǎn)化的推進(jìn)。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08815-4

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Jackson, S. P. & Bartek, J. The DNA-damage response in human biology and disease.Nature461, 1071–1078 (2009).

2. Cortez, D. Replication-coupled DNA repair.Mol. Cell74, 866–876 (2019).

3. Horlbeck, M. A. et al. Mapping the genetic landscape of human cells.Cell174, 953–967. e22 (2018).

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（*排名不分先后）