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心血管系統(tǒng)維護(hù)組織器官功能穩(wěn)態(tài)，同時(shí)也是外源化學(xué)物（如藥物、環(huán)境污染物）進(jìn)入器官組織的主要途徑。心血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與功能破壞與心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、發(fā)育障礙、化學(xué)中毒等健康損害密切相關(guān)。心血管系統(tǒng)代謝活躍，代謝穩(wěn)態(tài)是其維持結(jié)構(gòu)功能的重要基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮細(xì)胞的能量來源高度依賴糖酵解過程。乳酸作為糖酵解的關(guān)鍵產(chǎn)物，已從傳統(tǒng)認(rèn)知的“代謝廢物”轉(zhuǎn)變?yōu)橹匾男盘?hào)分子和表觀遺傳調(diào)控因子，通過乳酸化修飾直接調(diào)控組蛋白和非組蛋白功能，影響組織發(fā)育和微血管病變等過程，但其修飾的建立與維持機(jī)制仍不明確，亟待深入解析。

近日，中山大學(xué)韋艷宏教授、劉春巧教授團(tuán)隊(duì)在PNAS雜志上發(fā)表了題為

Semaphorin 6A phase separation sustains a histone lactylation-dependent lactate buildup in pathological angiogenesis

的研究論文，揭示代謝失衡介導(dǎo)血管損傷新機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)信號(hào)分子Sema6A通過相分離機(jī)制捕獲表觀遺傳調(diào)控因子P300驅(qū)動(dòng)組蛋白乳酸化，進(jìn)一步誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞糖酵解和乳酸生成的代謝穩(wěn)態(tài)失衡，從而介導(dǎo)血管損傷，為深入理解血管病變機(jī)制提供新思路。

該研究采用前期建立的應(yīng)激誘導(dǎo)血管病變模型，發(fā)現(xiàn)在受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，乳酸水平激增，伴隨著組蛋白H3K9和H3K18乳酸化修飾的顯著增加。隨后，研究人員采用CUR&Tag技術(shù)，在全基因組范圍內(nèi)精確描繪了這些乳酸化修飾的分布圖譜。分析結(jié)果顯示，H3K8la/H3K9la修飾在PRMT5基因的啟動(dòng)子區(qū)域呈現(xiàn)顯著富集，提示PRMT5基因的可能是乳酸化修飾的直接調(diào)控靶點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)通過聯(lián)合單細(xì)胞分析策略進(jìn)一步得到驗(yàn)證，在應(yīng)激誘導(dǎo)的血管損傷過程中，PRMT5是H3K9/H3K18la的直接調(diào)控靶點(diǎn)。為確證PRMT5在維持血管功能中的重要性，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了條件性基因敲除小鼠模型，通過構(gòu)建他莫西芬誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞特異性Prmt5敲除。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Prmt5缺失可顯著抑制：1）應(yīng)激誘導(dǎo)的血管損傷；2）組蛋白乳酸化修飾水平；3）糖酵解關(guān)鍵酶（如PFKFB3、HK2、PKM2）的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)證明PRMT5在維持“糖酵解-乳酸化修飾”平衡在應(yīng)激誘導(dǎo)的血管損傷中扮演核心角色。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深入解析組蛋白乳酸化修飾的上游調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)膜受體SEMA6A的C端無序區(qū)（IDR）基于疏水相互作用在內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)激條件下自發(fā)形成動(dòng)態(tài)液態(tài)凝聚體（LLPS）。這種相分離現(xiàn)象通過體外重組蛋白實(shí)驗(yàn)和活細(xì)胞成像得到驗(yàn)證。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SEMA6A-IDR凝聚體充當(dāng)像“分子膠水”一樣的作用，能夠招募RhoA和P300，進(jìn)而促使P300的Ser89位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，增強(qiáng)其組蛋白乳酸化酶活性。從而進(jìn)一步導(dǎo)致組蛋白H3K9和H3K18位點(diǎn)的乳酸化修飾水平上升。乳酸化修飾的增強(qiáng)改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，激活糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而擾亂內(nèi)皮細(xì)胞中“組蛋白乳酸化與糖酵解”調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失衡。

該研究闡明驅(qū)動(dòng)血管損傷表型的乳酸平衡紊亂在亞細(xì)胞區(qū)室間的擾動(dòng)狀態(tài)及轉(zhuǎn)錄調(diào)控方式，構(gòu)建膜分子相態(tài)介導(dǎo)的乳酸化修飾異常、甲基轉(zhuǎn)移酶系功能紊亂與糖代謝網(wǎng)絡(luò)失衡的正反饋環(huán)路，揭示了組蛋白乳酸化與糖酵解之間平衡紊亂在血管內(nèi)皮功能損傷中的關(guān)鍵作用，為理解代謝異常與血管損傷的分子聯(lián)系提供新視角，為血管損傷標(biāo)志篩選提供新思路。通過建立基于相分離特征和乳酸化修飾模式的早期預(yù)警指標(biāo)體系和干預(yù)策略，有助于實(shí)現(xiàn)血管損傷的早期識(shí)別和精準(zhǔn)防治。