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胸腺是免疫系統(tǒng)的核心器官，負責T細胞的生成與分化。然而，胸腺的衰老早于其他器官，通常在青春期后便開始退化，導致初始T細胞生成減少、免疫多樣性下降及免疫功能失調。胸腺衰老的典型特征包括胸腺上皮細胞（TECs）的減少、纖維脂肪生成細胞和脂肪細胞的異常積累。這些變化破壞了胸腺微環(huán)境，使T細胞生成能力大幅降低。盡管此前研究發(fā)現(xiàn)，長壽相關激素FGF21（成纖維細胞生長因子21）在全身過表達時可延緩胸腺衰老，但其作用機制尚不明確，且系統(tǒng)性過表達可能引發(fā)生長抑制等副作用。因此，明確FGF21在胸腺衰老中的局部作用機制，成為探索靶向干預策略的關鍵。

近日，耶魯大學醫(yī)學院Vishwa Deep Dixit團隊在Nature Aging上發(fā)表了文章Enhanced paracrine action of FGF21 in stromal cells delays thymic aging。本研究通過構建多種基因工程小鼠模型，系統(tǒng)解析了FGF21在胸腺衰老中的細胞特異性作用。

首先，研究人員利用肝臟特異性過表達FGF21的小鼠（AlbCre-iFGF21）發(fā)現(xiàn)，盡管循環(huán)中FGF21水平顯著升高，但對老年小鼠的胸腺大小、細胞構成及免疫功能均無改善，表明肝源性內分泌型FGF21對胸腺衰老無直接影響。

隨后，研究聚焦于胸腺上皮細胞（TECs）和脂肪細胞的作用。通過TEC特異性過表達FGF21的小鼠（Foxn1Cre-iFGF21）發(fā)現(xiàn)，局部FGF21水平升高可顯著延緩胸腺退化：老年小鼠胸腺皮質和髓質結構保持完整，脂肪浸潤減少，TECs數(shù)量增加，且初始CD8 T細胞比例顯著提升。機制上，F(xiàn)GF21通過抑制纖維脂肪生成細胞的分化和脂肪沉積，同時上調胸腺微環(huán)境中的生長因子（如IL-7、IGF-1），從而維持T細胞生成能力。此外，這些小鼠的運動協(xié)調性和握力均優(yōu)于對照組，提示胸腺功能的改善可能延緩整體衰老。

脂肪細胞作為老年胸腺的主要成分，其分泌的FGF21同樣發(fā)揮關鍵作用。研究人員構建脂肪細胞特異性誘導表達FGF21的小鼠（Adipoq-iFGF21），發(fā)現(xiàn)即使在高脂飲食誘導的肥胖和衰老模型中，脂肪源性FGF21仍能減少胸腺脂肪沉積，維持初始T細胞比例。值得注意的是，這一保護作用不依賴于脂肪因子adiponectin，為肥胖相關免疫衰老提供了新的干預思路。

最后，通過敲除TEC中的FGF21共受體β-klotho （KLB），研究證實FGF21信號在胸腺衰老中的必要性。老年TEC-KLB缺失小鼠胸腺細胞數(shù)量減少，初始T細胞比例下降，表明FGF21通過旁分泌作用于TEC，部分調控胸腺微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)，FGF21的旁分泌作用而非內分泌作用，是延緩胸腺衰老的核心機制。TEC和脂肪細胞來源的FGF21通過維持胸腺上皮功能、抑制纖維脂肪化及促進T細胞生成，顯著改善老年個體的免疫功能。此外，局部FGF21的增強不僅延長了健康壽命，還避免了系統(tǒng)性過表達的副作用。這一研究為開發(fā)靶向胸腺微環(huán)境的抗衰老策略提供了理論依據(jù)，未來或可通過調控FGF21信號通路，維持T細胞多樣性，從而對抗年齡相關的免疫衰退及慢性疾病風險。值得注意的是，脂肪細胞在胸腺衰老中的獨立作用提示，代謝干預（如控制肥胖）可能成為改善免疫衰老的新方向?？傮w而言，該研究揭示了FGF21在免疫衰老中的多維度調控網(wǎng)絡，為延長健康壽命開辟了潛在轉化路徑。

在同期，德克薩斯大學圣安東尼奧健康科學中心Ann V. Griffith團隊發(fā)表了背靠背文章Paracrine FGF21 dynamically modulates mTOR signaling to regulate thymus function across the lifespan，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素（mTOR抑制劑）處理可消除FGF21過表達對胸腺大小和mTOR信號的影響，揭示了旁分泌FGF21信號通路調控胸腺尺寸和功能的機制，并為改善衰老過程中T細胞功能與耐受性提供了潛在治療靶點。