隨著年齡增長，生物體的組織和器官功能逐漸衰退，認知能力下降成為衰老的重要特征之一。海馬區(qū)作為大腦中負責學習和記憶的關鍵區(qū)域，對衰老尤為敏感。研究表明，血液中的某些循環(huán)因子（如骨鈣素OCN）能夠穿過血腦屏障，通過激活海馬神經(jīng)元中的受體 （如GPR158） 調控自噬活性，從而改善衰老相關的認知缺陷。然而，這些血液因子如何與神經(jīng)元精確通信，以及自噬在神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)中的具體調控機制仍不明確。初級纖毛作為一種非運動性細胞器，被認為是細胞的“信號天線”，能夠感知外界環(huán)境變化并傳遞信號。近年研究發(fā)現(xiàn)，初級纖毛與自噬在腎臟等組織中存在功能關聯(lián)，但這一機制在神經(jīng)元中的作用及其在衰老中的意義尚未被揭示。
近日，巴黎西岱大學Franck Oury團隊在Nature Aging上發(fā)表了文章A primary cilia–autophagy axis in hippocampal neurons is essential to maintain cognitive resilience。本研究聚焦于海馬神經(jīng)元中的初級纖毛-自噬軸，探討其在介導血液因子（如OCN）信號傳遞中的作用。
通過蛋白質組學分析發(fā)現(xiàn)，OCN處理顯著上調海馬區(qū)初級纖毛核心蛋白 （如IFT20、KIF3A） 的表達。進一步實驗表明，OCN的受體GPR158定位于神經(jīng)元初級纖毛，并通過纖毛相關蛋白TULP3和IFT20的協(xié)同作用招募至纖毛膜。當敲低GPR158或破壞其纖毛定位基序時，OCN誘導的自噬活性顯著降低。研究還發(fā)現(xiàn)，衰老小鼠的海馬神經(jīng)元中初級纖毛形態(tài)異常（長度增加），核心蛋白水平下降，且自噬活性減弱；而通過病毒載體恢復IFT20等蛋白表達可逆轉衰老小鼠的自噬缺陷和記憶損傷。
為驗證初級纖毛-自噬軸的功能，研究團隊構建了IFT20或KIF3A基因敲低的小鼠模型。結果顯示，這些小鼠的海馬神經(jīng)元自噬活性降低，并伴隨物體識別記憶、情境恐懼記憶和空間學習能力的顯著下降。通過藥理學手段 （如TAT-Beclin-1肽） 激活自噬可挽救由纖毛蛋白缺失引起的認知缺陷。機制上，OCN通過初級纖毛依賴的cAMP-CREB信號通路激活自噬：OCN處理增強CREB磷酸化，而抑制CREB或敲低纖毛蛋白則阻斷自噬誘導。在衰老小鼠中，恢復纖毛蛋白水平或外源性補充OCN可提升pCREB水平，改善自噬和認知功能，但無法逆轉纖毛的形態(tài)異常，提示功能恢復可能獨立于結構修復。
本研究首次揭示了海馬神經(jīng)元中初級纖毛-自噬軸的核心作用。該軸通過整合血液因子 （如OCN） 信號，調控自噬活性和突觸可塑性，從而維持認知彈性。衰老過程中，初級纖毛蛋白的減少和形態(tài)異常導致信號傳遞障礙，進而引發(fā)自噬功能衰退和認知缺陷。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了血液因子與神經(jīng)元通信的新機制，還為干預衰老相關認知衰退提供了潛在靶點。例如，靶向增強纖毛蛋白表達或激活cAMP-CREB通路可能成為改善老年認知功能的治療策略。未來研究需進一步探索初級纖毛形態(tài)與功能的動態(tài)關系，并驗證該軸在其他腦區(qū)或神經(jīng)退行性疾病中的普適性。
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00791-0
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