撰文 | 格格
心肌梗死（MI）是全球主要的健康問題之一，其生存率和預(yù)后取決于心臟病變和遠端心肌的急性代償反應(yīng)、瘢痕形成和組織重塑。炎癥對于MI后的愈合和組織重塑至關(guān)重要，它是由浸潤的淋巴細胞驅(qū)動的，這些淋巴細胞協(xié)調(diào)了包括碎屑分解、膠原蛋白沉積和新血管生成等過程【1-3】。損傷后，對這些炎癥淋巴細胞的需求通過應(yīng)急造血（EH）來滿足。然而，過度的EH已被發(fā)現(xiàn)與MI后的重塑不良、心臟功能障礙和心力衰竭有關(guān)。盡管靶向MI后全身性炎癥的治療方法已取得了一些進展，但結(jié)果并不一致。因此，迫切需要新的和更具體的治療方法。
骨髓（BM）靜息性造血干細胞（HSCs）位于造血系統(tǒng)的頂端，能夠生成多能祖細胞（MPPs），這些祖細胞可以分化產(chǎn)生各種血細胞【4-5】。HSCs靜息狀態(tài)的失調(diào)會導(dǎo)致異常造血，例如克隆性造血和HSCs疲勞。先前的研究表明，維生素A的活性代謝物是HSCs活性的強效調(diào)節(jié)劑，它們可以有效保護HSCs免受非生理性刺激的激活【6】。盡管小鼠HSCs在MI后會發(fā)生增殖和功能衰退，但HSCs是否在EH期間產(chǎn)生后代并浸潤心臟組織尚無定論。實際上，HSCs在應(yīng)激條件下的作用最近受到了質(zhì)疑。
近日，來自德國弗萊堡馬克斯·普朗克免疫學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所的Nina Cabezas-Wallscheid研究團隊和弗萊堡大學(xué)心臟中心和醫(yī)學(xué)院心臟病學(xué)和血管病學(xué)系的Timo Heidt研究團隊合作在Nature Cell Biology雜志發(fā)表題為Modulation of bone marrow haematopoietic stem cell activity as a therapeutic strategy after myocardial infarction: a preclinical study的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死后，HSCs會發(fā)生激活和功能下降，導(dǎo)致炎癥性髓系細胞浸潤心臟，而維生素A代謝物可以有效地抑制HSCs的激活，減少炎癥性髓系細胞的浸潤，改善心臟功能。
本研究首先分析了MI對人骨髓HSCs的影響。通過單細胞RNA測序（scRNA-seq），研究人員發(fā)現(xiàn)MI導(dǎo)致HSCs數(shù)量顯著減少，MPPs和多淋巴祖細胞（MLPs）數(shù)量增加，HSCs的干性相關(guān)基因表達下調(diào)，而細胞周期激活相關(guān)基因表達上調(diào)。體外功能實驗表明，MI-HSPCs的集落形成能力和長期自我更新能力受損。此外，譜系追蹤實驗表明，HSCs是MI后浸潤心臟的促炎癥性髓系細胞的來源。
為了探究維生素A代謝物對MI-HSCs的影響，研究人員首先在體外用全反式視黃酸 (at-RA) 或4-氧代視黃酸 (4-oxo-RA) 處理健康人BM HSCs，并通過RNA測序、集落形成單位 (CFU) 實驗和單細胞分裂實驗評估其功能。結(jié)果顯示，at-RA和4-oxo-RA處理均增強了與HSC特征相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組特征，提高了體外自我更新能力，并減少了進行細胞分裂的HSCs比例。
接下來，研究人員評估了at-RA對MI后HSCs激活的調(diào)節(jié)作用。他們進行了左前降支（LAD） 梁結(jié)扎手術(shù)誘導(dǎo)MI，并在MI后連續(xù)兩天給予at-RA或二甲亞砜（DMSO）作為對照組。結(jié)果顯示，與假手術(shù)組相比，MI后DMSO處理的組中HSCs轉(zhuǎn)錄激活，而at-RA抑制了這種激活，并保留了與HSCs干性相關(guān)的特征。細胞周期分析、體外單細胞HSC (scHSC) 分裂和CFU實驗表明，MI后at-RA處理增強了HSCs的靜息狀態(tài)和體外自我更新能力。
為了進一步評估at-RA對MI后下游免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，研究人員分析了骨髓和心肌中白細胞數(shù)量的變化。結(jié)果顯示，MI后DMSO處理組中骨髓和心肌中白細胞數(shù)量減少，而MI后at-RA處理組中骨髓和心肌中白細胞數(shù)量減少，但心肌中髓系細胞積累，尤其是慢性期。
最后，研究人員評估了4-oxo-RA對MI-HSCs的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果顯示，與DMSO處理組相比，MI后4-oxo-RA處理組中HSCs的相對數(shù)量和MPP-cyc的比例相似，表明MI后HSCs激活的減弱。此外，4-oxo-RA處理組中脾臟HSCs的細胞周期啟動程度低于DMSO處理組，表明4-oxo-RA可以抑制脾臟HSCs的激活。
圖一 維生素A代謝物有望修復(fù)心肌梗死后受損骨髓干細胞功能
總之，該研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死后，HSCs會發(fā)生激活和功能下降，導(dǎo)致炎癥性髓系細胞浸潤心臟，進而加重心臟損傷。而維生素A代謝物4-oxo-RA可以有效地抑制HSCs的激活，從而減少炎癥性髓系細胞的浸潤，并最終改善心臟功能。該研究為心肌梗死的治療提供了新的思路，即通過調(diào)節(jié)HSCs活動來抑制過度炎癥反應(yīng)，從而改善心臟功能。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01639-4
制版人： 十一
參考文獻
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