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大腦神經(jīng)環(huán)路的精確組裝依賴于軸突與樹突的精準(zhǔn)配對 (Synaptic partner matching)。在復(fù)雜的三維大腦中，生長中的軸突如何在眾多選擇中高效找到合適的配對對象？軸突引導(dǎo)機(jī)制 (Axon guidance) 可以將軸突引導(dǎo)到特定的腦區(qū)，從而縮小選擇范圍。在到達(dá)目標(biāo)區(qū)域后，某些神經(jīng)回路通過將目標(biāo)選擇限制在較低維度的結(jié)構(gòu)中來簡化在局部的三維空間中進(jìn)一步尋找配對對象。然而，在許多腦區(qū)中，潛在配對對象分布在整個(gè)三維空間，軸突就需要在三維方向上精準(zhǔn)導(dǎo)航并識(shí)別所有可能的配對對象。有沒有方法可以簡化這個(gè)過程？

2024年5月1日，來自斯坦福大學(xué)與霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的駱利群教授及其團(tuán)隊(duì)在Science雜志上發(fā)表了題為

Dimensionality reduction simplifies synaptic partner matching in an olfactory circuit

的研究論文，駱利群實(shí)驗(yàn)室的博士后呂程和博士生李卓然為本文共同第一作者首次揭示果蠅嗅覺環(huán)路通過“降維策略”將突觸配對問題從三維空間簡化為一維線性搜索，為神經(jīng)環(huán)路發(fā)育的普適性原理提供了關(guān)鍵證據(jù)。

研究者以果蠅嗅覺系統(tǒng)作為模型研究這一問題。果蠅觸角葉（Antennal lobe）中約50種嗅覺受體神經(jīng)元（ORNs）與投射神經(jīng)元（PNs）形成一對一的固定且精準(zhǔn)的突觸連接（Glomeruli），且這些突觸球在三維空間中分布復(fù)雜——部分位于表面，部分深埋內(nèi)部（圖A）。

通過對投射神經(jīng)元的單細(xì)胞類型標(biāo)記，研究者發(fā)現(xiàn)一個(gè)反直覺現(xiàn)象：成年后位于觸角葉內(nèi)部的PN樹突，在發(fā)育早期會(huì)延伸至觸角葉表面。定量分析顯示，觀察的12種PN類型，無論成年后位置，在發(fā)育過程中均將部分樹突分布在表面，且其二維表面定位與成年后的三維位置顯著對應(yīng)。由此研究者提出假設(shè)：觸角葉表面是一個(gè)二維的“臨時(shí)舞臺(tái)”，所有PN樹突在此搜索，為后續(xù)降維配對奠定空間基礎(chǔ)（圖B，原文圖1）。

基于這一假設(shè)，研究者追蹤了6種ORN軸突的發(fā)育路徑，發(fā)現(xiàn)每種類型都沿觸角葉表面遵循獨(dú)特的弧形軌跡，更進(jìn)一步將2D搜索簡化為沿弧形軌跡的1D搜索。更重要的是，這些軌跡與其對應(yīng)的PN樹突的在觸角葉表面的延伸重合，表明PN樹突與ORN軸突的初次接觸發(fā)生在觸角葉表面。例如，DC3-ORN軸突（成年后位于內(nèi)部）與DC3-PN樹突先在表面精準(zhǔn)重疊，隨后共同“內(nèi)遷”至成年位置（圖C，原文圖2）。這些結(jié)果顯示表面接觸可能是突觸配對的關(guān)鍵起點(diǎn)。

為了進(jìn)一步探究降維機(jī)制對神經(jīng)元精準(zhǔn)配對的影響，作者通過基因操控改變ORN軸突軌跡，干擾與其對應(yīng)的PN樹突的表面相遇。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：若成年內(nèi)部型PN（如DC3-PN）無法遇到正確ORN軸突，其樹突會(huì)滯留在表面，甚至錯(cuò)誤連接鄰近表面型ORN（原文圖3）。反之，若強(qiáng)制改變表面型ORN（如VA1d-ORN）的軌跡，相鄰內(nèi)部型PN樹突也會(huì)因競爭失敗而滯留。這些實(shí)驗(yàn)證明，樹突的最終定位并非被動(dòng)填充，而是通過軸突介導(dǎo)的主動(dòng)競爭實(shí)現(xiàn)。

團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一套“軌跡-錯(cuò)配”定量實(shí)驗(yàn)：通過組合調(diào)控多種細(xì)胞表面蛋白的表達(dá)，使VA1d-ORN軸突軌跡發(fā)生不同角度的偏移（原文圖4）。結(jié)果顯示，軌跡偏移程度與突觸配對錯(cuò)誤率呈線性正相關(guān)。例如，當(dāng)VA1d-ORN軌跡逆時(shí)針偏移15°時(shí)，約40%軸突錯(cuò)配。這一規(guī)律在4種ORN類型中均成立，直接驗(yàn)證了“1D線性搜索”模型的普適性。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在發(fā)育過程中的準(zhǔn)確連接一直被認(rèn)為包含冗余的（redundant）分子調(diào)控機(jī)制。該文章結(jié)合對發(fā)育過程中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確觀測和詳細(xì)的遺傳學(xué)擾動(dòng)，揭示了一個(gè)更加簡潔的大腦發(fā)育過程，推動(dòng)了更多關(guān)于背后分子機(jī)制的研究和理解【2，3】。

文章作者之一的呂程博士即將在西湖大學(xué)開展獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室。由衷歡迎對探索大腦認(rèn)知功能和發(fā)育原理有著強(qiáng)烈興趣的學(xué)者加入我們。

簡歷投遞（有意者請將個(gè)人簡歷等材料發(fā)至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

science.org/doi/10.1126/science.ads7633

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1.Lyu, C.*, Li, Z.*, Xu, C., Wong, K.K.L., Luginbuhl, D.J., McLaughlin, C.N., Xie, Q., Li, T., Li, H. and Luo, L., 2025. Dimensionality reduction simplifies synaptic partner matching in an olfactory circuit.Science.

2. Lyu, C., Li, Z., Xu, C., Kalai, J., & Luo, L. (2025). Rewiring an olfactory circuit by altering the combinatorial code of cell-surface proteins.bioRxiv, 2025-03.

3. Li, Z.*, Lyu, C.*, Xu, C., Hu, Y., Luginbuhl, D. J., Caspi-Lebovic, A. B., ... & Luo, L. (2025). Repulsive interactions instruct synaptic partner matching in an olfactory circuit.bioRxiv, 2025-03.

* 共同第一作者

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）