為模擬缺血引發(fā)的缺氧性中風，北京協(xié)和醫(yī)院冷泠研究員團隊與合作者基于人類誘導多能干細胞（hiPSC，Human Induced Pluripotent Stem Cells）衍生的腦類器官，結合多組學技術成功搭建了一種針對缺氧性腦中風疾病的模型。
研究顯示，低氧條件下，腦類器官中的三種星形膠質(zhì)細胞顯著增加，并對缺氧環(huán)境表現(xiàn)出不同的反應。此外，還鑒定了在缺血性腦組織中導致腦組織增生的主要星形膠質(zhì)細胞類型。
研究顯示，皮質(zhì)興奮性神經(jīng)元在缺氧后，表現(xiàn)出細胞凋亡和衰老的跡象。更重要的是，研究人員通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關生物功能，發(fā)現(xiàn)了一種傳統(tǒng)中藥復方在缺血性和低氧性中風治療中的潛在作用機制。
這些結果表明，腦類器官與多組學方法的結合為中風研究提供了一種新策略，有助于深入理解缺血缺氧引起的腦損傷機制。這一發(fā)現(xiàn)不僅為中風的發(fā)病機制提供了新的見解，還為未來的中風藥物篩選提供了有前景的平臺。
日前，相關論文以《基于腦卒中類器官-多組學平臺的損傷機制與藥物反應研究》（A stroke organoids-multiomics platform to study injury mechanism and drug response）為題發(fā)表在Bioactive Materials（IF 18）上 [1]。
北京協(xié)和醫(yī)院八年制本博生朱文迪、中國中醫(yī)科學院中藥研究所博士生吳越、國家蛋白質(zhì)科學中心博士生李曉擔任共同第一作者，北京協(xié)和醫(yī)院冷泠研究員、中國中醫(yī)科學院中藥研究所衛(wèi)軍營研究員，國家蛋白質(zhì)科學中心馬潔副研究員擔任共同通訊作者。
腦卒中，也就是中風，是全球主要的致死和致殘原因之一。盡管科學家們已經(jīng)投入了大量精力研究其發(fā)病機制，但由于其發(fā)病機制復雜，目前仍有許多問題尚未完全解決。
需要了解的是，人類和小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)在結構、細胞類型和功能等多個方面存在顯著差異，這類差異使得人類神經(jīng)系統(tǒng)在藥物反應等方面與小鼠表現(xiàn)出明顯的不同。
與傳統(tǒng)的小鼠模型相比，類腦器官由人類多能干細胞分化而來，能夠更好地模擬人類的神經(jīng)系統(tǒng)。類腦器官的最大優(yōu)勢在于其來源和特性，能夠更真實地反映人類神經(jīng)系統(tǒng)對藥物的反應。因此，類腦器官在研究細胞或組織結構對藥物的反應方面具有顯著優(yōu)勢。
在傳統(tǒng)的分子生物學或細胞生物學研究中，研究人員通常關注神經(jīng)系統(tǒng)標志物或重要信號通路等少數(shù)特定標志物，但這種方法無法全面評估細胞的功能或治療機制。
隨著技術的發(fā)展，組學技術逐漸受到關注，其可以從細胞整體水平出發(fā)，全面分析細胞的行為、命運以及蛋白質(zhì)的功能，進而幫助更全面、更準確地理解藥物的作用。
冷泠課題組的主要研究方向為感染或罕見疾病器官損傷和組織重建、開發(fā)皮膚類器官新模型及其疾病應用。由于皮膚和腦都是從外胚層而來，皮膚疾病和腦疾病密切相關。一次在與合作者交流的過程中，她提出了一個創(chuàng)新的設想：是否可利用類腦器官來進行皮-腦疾病的相關研究？
在該研究中，研究人員利用類腦器官結合蛋白質(zhì)組學、單細胞轉錄組分析和組織病理學技術，成功區(qū)分了膠質(zhì)細胞的不同亞型，并觀察了它們在藥物刺激或特定培養(yǎng)條件下的細胞水平和蛋白水平變化。此外，他們還研究了這些細胞亞型對藥物的反應及治療效果。
“這種多層次的研究方法不僅有助于深入了解疾病機制，還為未來的治療提供了新的思路。我們可以針對每種細胞亞型開發(fā)特定的靶點，甚至開發(fā)聯(lián)合靶點的藥物治療方案，從而為精準治療奠定基礎?！崩溷霰硎尽?/p>
研究人員還觀察到膠質(zhì)細胞的增生現(xiàn)象，并對其潛在機制進行初步分析。研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細胞增生可能與脂質(zhì)代謝有關，這種代謝過程可能通過影響神經(jīng)元的命運來發(fā)揮作用。例如，脂質(zhì)代謝的變化可能影響神經(jīng)元的形態(tài)和功能，進而促使膠質(zhì)細胞的增生。
此外，該研究還表明，膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元之間存在復雜的互作關系。膠質(zhì)細胞可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝來影響神經(jīng)元的活動，而神經(jīng)元的活動狀態(tài)又可以反過來影響膠質(zhì)細胞的行為。這種相互作用可能在神經(jīng)系統(tǒng)的損傷修復和疾病進展中發(fā)揮重要作用。
例如，在神經(jīng)退行性疾病中，膠質(zhì)細胞的脂質(zhì)代謝能力受損可能導致脂質(zhì)積累，進而影響神經(jīng)元的興奮性和功能。這種機制可能在疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮關鍵作用。
類腦器官作為一種新興的研究工具，目前在國內(nèi)外被廣泛應用于遺傳缺陷性罕見病的研究。通過將患者來源的體細胞重編程為誘導多能干細胞，并進一步分化為類腦組織，可以構建出攜帶患者遺傳突變的類腦模型，從而在體外模擬罕見病患者的腦部病理情況。
此外，類腦器官還被用于研究感染性疾病，例如皰疹病毒、寨卡病毒等引起的腦部病變。其通過模擬病毒感染的病理過程，幫助研究人員深入理解疾病機制。
在藥物研究方面，類器官因具備高通量特性的優(yōu)勢，無需獲取難以獲取的人腦組織，因而在藥物篩選方面具有廣闊的應用前景。
它可以模擬多種疾病模型，用于體外評估藥物反應，為藥物開發(fā)提供重要的實驗依據(jù)。例如，通過在類腦器官中引入特定基因突變或模擬疾病病理特征，研究人員可以測試藥物對特定疾病的治療效果。
在該研究中，研究人員還展示了如何利用類腦器官結合多組學技術研究中藥的作用機制。冷泠指出，雖然中藥在臨床上被廣泛應用，但其作用機制尚不完全明確。類腦器官可以結合細胞表達譜分析等技術，為深入研究中藥對神經(jīng)系統(tǒng)的影響提供理想的平臺。
通過類腦器官模型，研究人員可以進一步揭示其作用機制，為臨床應用提供更堅實的科學依據(jù)。
在接下來的研究階段，該團隊將進一步揭示皮膚周圍神經(jīng)和腦部中樞神經(jīng)相關疾病的互作機制，以及其如何影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能和疾病進展。
他們希望以臨床需求為導向，將科學問題轉化為臨床應用，持續(xù)開展具有引導性的研究?！拔覀兿Ｍ軌蛟诨A研究與臨床應用之間架起一座橋梁，并推動二者的緊密結合。隨著技術的不斷發(fā)展，類腦器官有望在更多領域發(fā)揮更大的作用?！崩溷稣f。
參考資料：
1.Zhu,W. et al. A stroke organoids-multiomics platform to study injury mechanism and drug response.Bioactive Materials44, 2025, 68-81. https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.09.038
運營/排版：何晨龍
熱門跟貼