撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
腸道微生物群的組成部分已知與人類代謝疾病有關(guān)。在影響人類健康的微生物因素中，腸道細(xì)菌與代謝疾病的關(guān)系最為密切。盡管真菌作為腸道群落的重要成員正日益受到重視，但真菌共生體在宿主健康和疾病中的作用以及潛在的分子機(jī)制仍不清楚。優(yōu)化腸道真菌的培養(yǎng)技術(shù)和培養(yǎng)基成分對(duì)于理解腸道微生態(tài)至關(guān)重要，并將有助于更深入地了解宿主與腸道微生物群之間的相互作用。
2025 年 5 月 2 日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長(zhǎng)濤教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰院士、龐艷莉研究員、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭明華教授及北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院汪鍇研究員團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite—CerS6—ceramide axis的研究論文。
該研究構(gòu)建了基于真菌分離芯片（FiChip）的腸道真菌原位培養(yǎng)及共生性評(píng)價(jià)系統(tǒng)——FOCUS-G，發(fā)現(xiàn)了適應(yīng)宿主結(jié)腸中厭氧環(huán)境的腸道共生絲狀真菌——嗅鐮刀菌（Fusarium foetens）。
基于團(tuán)隊(duì)前期建立的與宿主代謝相關(guān)的酶活篩選系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)嗅鐮刀菌顯著抑制腸源神經(jīng)酰胺合成的關(guān)鍵酶——神經(jīng)酰胺合成酶 CerS6的活性，降低腸和循環(huán)神經(jīng)酰胺含量，顯著改善小鼠的MASH表型。進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)利用多種色譜及光譜技術(shù)對(duì)嗅鐮刀菌進(jìn)行了基于活性篩選的代謝產(chǎn)物分離及結(jié)構(gòu)鑒定，最終確定聚酮類化合物 FF-C1 是抑制腸 CerS6 活性的關(guān)鍵菌源成分，并解析了 FF-C1 對(duì) CerS6 的抑制機(jī)制。
為了明確腸道真菌共生體的作用，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于原位糞便環(huán)境培養(yǎng)的方法。利用該系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)證明了 絲狀真菌鐮刀菌屬（
Fusarium spp.）能夠適應(yīng)厭氧環(huán)境，并在小鼠體內(nèi)建立穩(wěn)定的定植。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這種真菌在人類糞便的測(cè)序數(shù)據(jù)中具有國(guó)際普遍性。因此，他們研究了腸道真菌是否在宿主疾病中發(fā)揮作用，特別是在小鼠模型中與代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的進(jìn)展中。
研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了基于真菌分離芯片（FiChip）的腸道真菌原位培養(yǎng)及共生性評(píng)價(jià)系統(tǒng)——FOCUS-G，從而獲取更多未受人工干預(yù)且未被培養(yǎng)的真菌。利用 FOCUS-G，研究團(tuán)隊(duì)從中國(guó)五個(gè)不同地理區(qū)域志愿者的糞便樣本中系統(tǒng)地分離出了 2137 株真菌菌株。通過針對(duì)腸道真菌分離株的氧適應(yīng)性測(cè)試，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)鐮刀菌屬（
Fusarium spp.）是一組能夠適應(yīng)結(jié)腸中普遍存在的厭氧條件的腸道絲狀真菌。對(duì)全球腸道真菌研究的內(nèi)部轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（ITS）數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，證實(shí)了鐮刀真菌中的嗅鐮刀菌（Fusarium foetens）在不同人類群體的腸道中普遍存在。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，通過單次灌胃，嗅鐮刀菌能夠定植于無菌和無特定病原體的小鼠結(jié)腸中。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，嗅鐮刀菌灌胃可通過抑制神經(jīng)酰胺生物合成途徑中的關(guān)鍵酶CerS6來改變神經(jīng)酰胺代謝，從而改善小鼠的 MASH 進(jìn)展。通過腸道特異性 CerS6 缺失和過表達(dá)，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了 CerS6 在嗅鐮刀菌介導(dǎo)的小鼠 MASH 改善中的作用。
利用色譜分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)， 嗅鐮刀菌 產(chǎn)生的一種次級(jí)代謝物——FF-C1， 其通過直接、非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制 CerS6 活性，從而改善小鼠 MASH 的進(jìn)展和疾病結(jié)局。
總的來說，該研究構(gòu)建了一種全新的基于 FiChip 的 FOCUS-G 系統(tǒng)，并發(fā)現(xiàn)一類完全適應(yīng)腸道厭氧的絲狀真菌——鐮刀菌屬，深入地探索了嗅鐮刀菌是穩(wěn)定定植在結(jié)腸環(huán)境中的共生性真菌，為腸道真菌研究提供新思路與范式。此外，該研究系統(tǒng)解析了腸道共生真菌嗅鐮刀菌通過其次級(jí)代謝產(chǎn)物FF-C1抑制腸道神經(jīng)酰胺合成酶CerS6活性，降低神經(jīng)酰胺含量，從而逆轉(zhuǎn)小鼠的 MAFL-MASH 進(jìn)展的分子機(jī)制，提示了真菌是神經(jīng)酰胺調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也為靶向 CerS6 治療免疫相關(guān)代謝性疾病提供新的干預(yù)策略。
姜長(zhǎng)濤教授、喬杰院士、龐艷莉研究員、鄭明華教授與汪鍇研究員為論文共同通訊作者。北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后周爽、博士研究生李盟以及北京大學(xué)第三醫(yī)院副研究員王鵬程為論文共同第一作者。
代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD） 是最常見的慢性肝病，在全球成年人群中患病率約為25%。 鑒于肥胖在全球的流行，它已成為一個(gè)重大全球公共衛(wèi)生問題。MAFLD包括從相對(duì)良性的代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝（MAFL）到病理上更嚴(yán)重的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），在某些情況下還可以進(jìn)展為肝硬化和/或肝細(xì)胞癌。目前，針對(duì)MAFL-MASH的治療藥物較少，因此，MAFL-MASH的治療，尤其是MASH，是一個(gè)重要的未滿足的臨床需求。
研究發(fā)現(xiàn)，肝臟和腸道（尤其是腸道微生物群）之間的相互依賴和組織交互作用會(huì)導(dǎo)致代謝失調(diào)和炎癥，而炎癥是MASH的標(biāo)志。 但腸道微生物來源的代謝物和MASH進(jìn)展之間的明確因果關(guān)系尚不明確。
2024 年 5 月 23 日， 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院姜長(zhǎng)濤教授團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰院士團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)第三醫(yī)院龐艷莉團(tuán)隊(duì)、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭明華團(tuán)隊(duì)以及北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院賈彥興團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway 的研究論文 【2】 。
該研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物單形擬桿菌（Bacteroides uniformis） 來源的次級(jí)膽汁酸3-琥珀酰膽酸（3-sucCA）與代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）發(fā)展呈顯著負(fù)相關(guān)，并進(jìn)一步揭示了3-sucCA改善MASH的分子機(jī)制，3-sucCA通過重塑腸道菌群，促進(jìn)嗜黏蛋白阿克曼氏菌 （Akkermansia muciniphila） 生長(zhǎng)，改善腸屏障損傷，降低慢性低水平炎癥，從而逆轉(zhuǎn)MASH發(fā)展。
該研究鑒定了次級(jí)膽汁酸3-琥珀酰膽酸（3-sucCA）的產(chǎn)生菌和生物合成酶，提供了關(guān)于腸道微生物-肝臟軸的新見解，為包括代謝相關(guān)脂肪肝（MAFL）和代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH） 在內(nèi)的代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD） 的治療提供了潛在新策略。
2023 年 8 月 4 日，姜長(zhǎng)濤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰院士團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院雷曉光團(tuán)隊(duì)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Frank Gonzalez團(tuán)隊(duì)以及首都醫(yī)科大學(xué)朝陽醫(yī)院王廣團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target 的研究論文 【3】 。
該研究首次提出了腸道菌源宿主同工酶（Microbial-host-isozyme，MHI） 的新概念，發(fā)現(xiàn)菌源宿主同工酶在腸道中的廣泛存在，其中菌源 DPP4（mDPP4）同工酶能夠降解宿主活性 GLP-1，破壞腸道屏障損傷小鼠的葡萄糖代謝。目前針對(duì)人源 DPP4（hDPP4）的抑制劑（例如西格列汀，一種口服2型糖尿病治療藥物），對(duì) mDPP4 的影響很小，揭示了西格列汀臨床治療響應(yīng)性個(gè)體差異大的潛在原因。該研究還通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)了首個(gè)對(duì) mDPP4 具有高活性和高選擇性的小分子抑制劑 Daurisoline-d4（Dau-d4），可以通過特異性抑制 mDPP4，改善糖尿病小鼠的糖耐量異常。
這項(xiàng)研究構(gòu)建了從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到機(jī)制驗(yàn)證，再到藥物篩選和療效驗(yàn)證的全鏈條研究體系，為理解代謝性疾病的發(fā)生機(jī)制，提高代謝性疾病藥物治療效果，甚至發(fā)現(xiàn)新的治療方法提供了可能。
2022 年 10 月 19 日，姜長(zhǎng)濤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Frank Gonzalez、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院虞朝輝、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院李洋、溫州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭明華等人，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine 的研究論文 【4】 。
這項(xiàng)研究表明，吸煙過程中，尼古丁會(huì)在腸道中積累并加速非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的進(jìn)展，但它可以被人體中的一種腸道細(xì)菌解木聚糖擬桿菌（Bacteroides xylanisolvens）有效降解。這種細(xì)菌與人類吸煙者的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，還在小鼠模型中顯示出了對(duì)吸煙相關(guān)脂肪肝疾病進(jìn)展的保護(hù)作用。
這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物體內(nèi)有可降解尼古丁的腸道細(xì)菌，揭示了腸道中尼古丁積累的病理效應(yīng)，并確定了一種內(nèi)源性尼古丁降解腸道細(xì)菌，對(duì)預(yù)防和治療吸煙者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等吸煙相關(guān)肝臟疾病具有潛在應(yīng)用價(jià)值。
姜長(zhǎng)濤教授
姜長(zhǎng)濤，2004 年畢業(yè)于北京大學(xué)臨床專業(yè)，2009 年獲得北京大學(xué)生理學(xué)博士學(xué)位，同年進(jìn)入美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）進(jìn)行博士后研究工作，2014 年加入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院任研究員。主要研究方向包括腸道微生態(tài)及其代謝產(chǎn)物在代謝性疾病發(fā)病中的作用，神經(jīng)酰胺代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的機(jī)制。
論文鏈接：
1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp5540
2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00350-7
3. https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5787
4. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05299-4
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