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RAS（KRAS、NRAS和HRAS）是最常發(fā)生突變的致癌基因之一，驅(qū)動(dòng)突變主要發(fā)生在甘氨酸12位點(diǎn)（主要是 D、V、C、R和S）、甘氨酸13位點(diǎn)（主要是C和 D）和谷氨酰胺61位點(diǎn)（主要是R和H）。對(duì)于RAS突變驅(qū)動(dòng)的腫瘤患者而言，未被滿足的醫(yī)療需求范圍仍然很大，僅在美國(guó)每年就有超過 20 萬新發(fā)病例。如下圖，RAS突變?cè)诜伟?、結(jié)直腸癌和胰腺癌這三種危及生命的腫瘤類型中占比顯著，并且多種突變廣泛分布于多種腫瘤類型中。

RAS的這些改變會(huì)破壞其內(nèi)在的以及GTP酶激活蛋白（GAP）刺激的 GTP 水解，加速GDP向GTP的核苷酸交換，導(dǎo)致RAS的狀態(tài)向活性、致癌的結(jié)合 GTP 的 RAS (ON) 狀態(tài)轉(zhuǎn)變，激活下游效應(yīng)蛋白和信號(hào)通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地增殖和存活。

針對(duì)KRAS G12C 突變體的選擇性抑制劑，如Sotorasib和Adagrasib取得了臨床成功，它們靶向非活性的結(jié)合GDP的KRAS (OFF) 形式，在治療KRAS G12C 突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）中顯示出治療價(jià)值。然而，KRAS G12C 突變?cè)赗AS驅(qū)動(dòng)的癌癥中占比很小，這使得大多數(shù)RAS癌癥患者沒有靶向治療選擇。針對(duì)這一需求，開發(fā)其他RAS抑制劑成為重要方向。

Zoldonrasib（RMC-9805）是一種口服、突變選擇性共價(jià)抑制劑，專門針對(duì)RAS(ON) G12D蛋白的活性狀態(tài)（GTP結(jié)合狀態(tài)）。其作用機(jī)制是通過空間阻礙RAF相互作用，抑制RAS(ON)的致癌活性及其下游信號(hào)傳導(dǎo)。2025AACR會(huì)議公布了Zoldonrasib在KRAS G12D突變NSCLC患者中的安全性和臨床活性的1期數(shù)據(jù)。

RMC-9805

劑量遞增、擴(kuò)展

研究納入具有KRAS G12D突變的晚期實(shí)體瘤患者，接受過適合其腫瘤類型和階段的標(biāo)準(zhǔn)化療，并且ECOG PS評(píng)分為0-1，無活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移。共有211名患者接受了Zoldonrasib治療，其中90名患者接受了1200 mg每日一次的劑量。

總?cè)巳夯€特征

NSCLC，基線特征

安全性方面：

1）總體安全性：在所有接受Zoldonrasib治療的患者中，68%的患者經(jīng)歷了至少一次治療相關(guān)不良事件（TRAE），主要為1級(jí)和2級(jí)。最常見的TRAE包括惡心（33%）、腹瀉（19%）和嘔吐（15%）。未報(bào)告治療相關(guān)的4級(jí)或5級(jí)不良事件或嚴(yán)重不良事件（SAEs）。

2）1200 mg QD劑量組的安全性：在接受1200 mg QD劑量的90名患者中，74%的患者經(jīng)歷了TRAE，同樣主要為1級(jí)和2級(jí)。最常見的TRAE包括惡心（39%）、腹瀉（24%）和嘔吐（18%）。