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睡眠障礙與圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展
蘇佳雯 韓永正 郭向陽
北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科
通信作者：郭向陽
Email: puthmzk@hsc.pku.edu.cn
基金項目：科技創(chuàng)新2030—重大項目（2021ZD0204300）
【摘要】圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙（PND）是手術(shù)患者常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，可延長住院時間、增加并發(fā)癥和長期認(rèn)知障礙的風(fēng)險。睡眠在學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能方面發(fā)揮重要的作用，圍術(shù)期睡眠障礙可能會增加PND的發(fā)生風(fēng)險。本綜述介紹了睡眠障礙與PND的相關(guān)研究、睡眠干預(yù)對PND的影響及潛在機制，為后續(xù)研究提供參考。
【關(guān)鍵詞】圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙；術(shù)后譫妄；睡眠障礙
圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙（perioperative neurocognitive disorder， PND）是圍術(shù)期最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，包括術(shù)前已經(jīng)存在的認(rèn)知功能障礙、術(shù)后譫妄（postoperative delirium， POD）、神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)延遲（delayed neurocognitive recovery，dNCR）和術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙等[1]。PND可延長患者住院時間、增加術(shù)后長期認(rèn)知障礙的風(fēng)險、延遲機體功能恢復(fù)、嚴(yán)重影響患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸，已成為臨床圍術(shù)期管理的重點問題。PND的發(fā)生發(fā)展是多種因素相互影響的結(jié)果 [2] ，其危險因素包括高齡、術(shù)前生理功能狀態(tài)不佳（認(rèn)知障礙、衰弱 [3] 、營養(yǎng)狀態(tài)差等）、睡眠障礙 [2] 、合并多種內(nèi)科疾病、手術(shù)創(chuàng)傷、缺乏圍術(shù)期精細(xì)化管理等 [4 ] ，其中，圍術(shù)期睡眠對PND的影響越來越受到關(guān)注。睡眠是人體最基本的生理活動之一，與生長發(fā)育、認(rèn)知功能、記憶形成和鞏固關(guān)系密切，睡眠-覺醒周期依賴于內(nèi)源性的晝夜節(jié)律與環(huán)境因素的相互作用。正常的睡眠結(jié)構(gòu)主要包括兩個階段：非快速眼動睡眠（non-rapid eye movement sleep， NREM）和快速眼動睡眠（rapid eye movement sleep， REM），睡眠對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能穩(wěn)定具有重要作用。近年來，睡眠障礙的患病率逐年上升，在手術(shù)住院患者中，術(shù)前睡眠障礙的發(fā)病率可高達(dá)60%～86% [5] 。睡眠與認(rèn)知功能關(guān)系密切，睡眠作為可干預(yù)的一種生理狀態(tài)，闡明睡眠障礙與PND之間的相互關(guān)系有利于加深對圍術(shù)期腦功能的認(rèn)識。因此，本綜述探討了圍術(shù)期睡眠障礙與PND的潛在機制、相關(guān)性研究和睡眠干預(yù)對PND的影響，以期為PND的預(yù)防提供參考。
睡眠障礙介導(dǎo)PND的潛在機制
圍術(shù)期睡眠障礙與PND之間存在密切關(guān)聯(lián)，但二者之間相互影響的具體機制需要進(jìn)一步探索。近年來，從生化分子、離體細(xì)胞和整體動物水平闡述了睡眠障礙介導(dǎo)PND的潛在機制。
神經(jīng)炎癥神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，在PND的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，釋放出大量的促炎因子和細(xì)胞毒性因子，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應(yīng) [6] ，血腦屏障的破壞可能促進(jìn)外周免疫細(xì)胞和促炎因子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)一步加重神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷 [7] 。一項采用脛骨骨折小鼠模型的研究 [8] 表明，術(shù)前睡眠障礙使小鼠海馬區(qū)促炎因子白細(xì)胞介素-6（interleukin-6， IL-6）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平升高，促進(jìn)海馬小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化。圍術(shù)期睡眠碎片化也可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，從而介導(dǎo)了促炎因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、IL-6、IL-1β等水平升高，加劇神經(jīng)炎癥，誘發(fā)認(rèn)知障礙 [9] 。睡眠不足會激活補體C3a和C5a，干擾海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）通路和神經(jīng)元生成，導(dǎo)致空間記憶障礙 [10] 。除了小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的間接調(diào)節(jié)途徑外，睡眠中斷還會直接影響神經(jīng)元興奮性和突觸可塑性，急性睡眠剝奪會降低海馬神經(jīng)元的樹突棘密度 [11] ，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，睡眠不足可誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元的異常自噬和凋亡。
氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激反應(yīng)是PND發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。脛骨骨折手術(shù)的老年大鼠，存在顯著的氧化應(yīng)激反應(yīng)和線粒體功能障礙，促進(jìn)Aβ沉積，伴隨術(shù)后認(rèn)知功能下降。長時間睡眠剝奪后，大鼠腦內(nèi)谷胱甘肽水平顯著降低，清除氧自由基的能力減弱，氧化應(yīng)激反應(yīng)增加 [12] 。睡眠不足下調(diào)海馬中抗氧化因子水平，并誘導(dǎo)NADPH氧化酶的表達(dá)水平升高，活性氧自由基產(chǎn)生增加，進(jìn)而導(dǎo)致出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙 [13] 。
腦部類淋巴系統(tǒng)功能障礙腦部類淋巴系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運和清除的重要途徑，代謝物質(zhì)的清除有賴于腦脊液與組織間液的交換和星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的水通道蛋白4的表達(dá) [14] 。類淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運在NREM睡眠期間活躍，有利于代謝產(chǎn)物的清除 [15] 。在清醒狀態(tài)下，腦脊液中Aβ、tau蛋白和α-突觸核蛋白等與神經(jīng)退行性變有關(guān)的蛋白水平顯著高于睡眠狀態(tài)，而睡眠不足會進(jìn)一步抑制類淋巴系統(tǒng)的功能，增加上述蛋白的表達(dá)水平，從而導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。
睡眠障礙與PND
睡眠障礙與術(shù)前認(rèn)知功能障礙睡眠障礙與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，但其因果關(guān)系尚不明確。一項針對自我報告的睡眠時間和認(rèn)知功能的Meta分析表明，自我報告睡眠時間過短（＜5 h）和睡眠時間過長（＞9 h）導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的風(fēng)險均明顯高于正常睡眠時間的人群，且對認(rèn)知功能的多個維度（執(zhí)行能力、語言記憶和工作記憶能力）存在明顯影響 [16-17] 。
除了睡眠時間外，睡眠質(zhì)量也與認(rèn)知功能關(guān)系密切。既往研究 [18-19] 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評估主觀睡眠質(zhì)量，睡眠質(zhì)量較差的人群在工作記憶、注意力、處理速度、抑制功能等認(rèn)知維度方面表現(xiàn)出功能下降，入睡潛伏期延長與長期記憶和視覺空間推理能力下降有關(guān)；活動記錄儀或其他睡眠監(jiān)測設(shè)備可以客觀準(zhǔn)確地評估睡眠質(zhì)量，較低的睡眠效率、較長的睡眠潛伏期和較長的入睡后覺醒時間與認(rèn)知功能下降有關(guān)。睡眠障礙在認(rèn)知功能正常向輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）衰退軌跡改變中發(fā)揮重要作用，是預(yù)測早期認(rèn)知功能下降的有效指標(biāo) [20] 。
睡眠障礙是癡呆癥發(fā)生發(fā)展的高危因素，會增加患MCI和阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease， AD）的發(fā)病風(fēng)險。既往臨床研究 [21] 表明，睡眠障礙的患者可較早發(fā)生MCI和AD，但有效的治療干預(yù)措施可以推遲發(fā)病年齡，提示睡眠障礙與AD之間存在相互影響 [22] 。近年來，隨著深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，基于睡眠障礙特征的認(rèn)知功能障礙預(yù)測模型逐漸完善，睡眠碎片化及入睡后覺醒持續(xù)時間與執(zhí)行功能和記憶力較差相關(guān)，與正常對照組比較，MCI組的睡眠碎片化與總睡眠時間增加，提示不同的睡眠障礙特征對認(rèn)知功能障礙的預(yù)測價值存在差異 [23] 。而通過機器學(xué)習(xí)算法，可以將睡眠障礙特征與其他癥狀（如呼吸、心律等）整合分析，探索具有預(yù)測價值的指標(biāo)，為認(rèn)知功能損害的防治與研究提供了新思路。
睡眠障礙與PODPOD是一種圍術(shù)期急性腦功能障礙綜合征，術(shù)前和術(shù)后睡眠障礙與POD的發(fā)生有關(guān)。術(shù)前已存在的睡眠障礙包括居家睡眠障礙和住院后睡眠障礙。針對下肢關(guān)節(jié)置換手術(shù)的老年患者術(shù)前睡眠障礙與POD的研究表明，居家睡眠中斷的老年患者發(fā)生POD的風(fēng)險明顯高于未發(fā)生睡眠中斷的患者，而住院后睡眠中斷會進(jìn)一步增加POD的發(fā)生風(fēng)險 [24] ，術(shù)前睡眠障礙患者發(fā)生POD的風(fēng)險為無睡眠障礙患者的5倍。Leung等 [25] 研究了非心臟大手術(shù)的老年患者，以術(shù)前睡眠減少的時間占個人平均正常睡眠持續(xù)時間的百分比為觀察指標(biāo)，在個體化水平上評估睡眠參數(shù)，結(jié)果表明，術(shù)前老年患者睡眠不足是POD的重要預(yù)測因素。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography， PSG）作為睡眠評估的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來逐步應(yīng)用于圍術(shù)期睡眠障礙的研究。Ibala等 [26] 對心肺轉(zhuǎn)流心臟手術(shù)的患者進(jìn)行術(shù)前PSG檢測，POD患者術(shù)前N2期睡眠比例顯著高于非POD患者。Lin等 [27] 針對擇期心臟瓣膜手術(shù)患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明，POD患者在術(shù)前一晚的SWS和REM占比明顯降低。睡眠結(jié)構(gòu)的改變與多種病理生理過程有關(guān)，可能參與POD的發(fā)生。
術(shù)后睡眠障礙也會影響POD的發(fā)生，術(shù)后睡眠障礙是60歲及以上患者發(fā)生POD的獨立預(yù)測因素。針對老年髖部骨折患者的前瞻性隊列研究 [28] 表明，全身麻醉和椎管內(nèi)麻醉均可影響術(shù)后睡眠狀態(tài)，接受椎管內(nèi)麻醉的患者術(shù)后睡眠狀態(tài)受影響較小，POD發(fā)病率較低。此外，晝夜節(jié)律紊亂在POD的發(fā)生中具有重大影響。晝夜節(jié)律受到多種因素的共同影響，包括環(huán)境因素、節(jié)律基因、激素等，主要由下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus， SCN）調(diào)控。全身麻醉藥物（如七氟醚、丙泊酚等）可通過激活SCN中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）受體影響生物節(jié)律，并對節(jié)律基因的表達(dá)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致圍術(shù)期晝夜節(jié)律紊亂 [29] ，主要表現(xiàn)為激素分泌節(jié)律的改變。一項針對髖部骨折老年患者POD的研究[28]表明，接受全身麻醉的患者術(shù)后褪黑素分泌峰值濃度、平均水平與波動幅度低于接受椎管內(nèi)麻醉的患者，而POD發(fā)病率相對較高，提示術(shù)后晝夜節(jié)律紊亂與POD發(fā)生有關(guān)；接受腹部大手術(shù)的患者術(shù)后血漿褪黑素濃度下降，且POD組患者褪黑素水平低于非POD組，提示術(shù)后褪黑素水平降低可能是POD的危險因素 [30] 。皮質(zhì)醇異常分泌也反映了晝夜節(jié)律紊亂，研究 [31] 表明，非POD的患者皮質(zhì)醇水平表現(xiàn)出明顯的生物節(jié)律，而POD患者皮質(zhì)醇分泌則沒有節(jié)律性，提示圍術(shù)期皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂可能影響POD的發(fā)生。
睡眠障礙與POD的發(fā)生在多種手術(shù)類型和患者人群中表現(xiàn)出相關(guān)性，但目前的研究無法證明二者之間的因果關(guān)系，睡眠障礙與POD的發(fā)生相互影響，是否存在共同的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)有待探索。
睡眠障礙與dNCRdNCR是術(shù)后7～30 d內(nèi)發(fā)生的神經(jīng)認(rèn)知功能紊亂，主要表現(xiàn)為術(shù)后的定向力、記憶力、注意力、思維能力等較術(shù)前有一定程度的下降 [1] 。一項針對擇期非心臟手術(shù)老年患者的前瞻性隊列研究 [32] 表明，術(shù)前睡眠障礙患者dNCR的發(fā)病率明顯高于非睡眠障礙的患者，調(diào)整混雜因素后結(jié)果表明，圍術(shù)期睡眠障礙是dNCR的獨立危險因素。但該研究納入樣本量較小，對睡眠狀況的評估以主觀報告為主，未來還需要大規(guī)模的隊列研究進(jìn)一步探索。
睡眠干預(yù)對PND的影響
隨著PND研究的不斷深入，針對其危險因素進(jìn)行管理，有利于降低PND發(fā)病率，改善患者預(yù)后，圍術(shù)期可通過非藥物與藥物改善睡眠。
非藥物干預(yù)非藥物干預(yù)是睡眠干預(yù)和PND管理的首選措施，包括保持安靜昏暗的環(huán)境，減少夜間醫(yī)療及護(hù)理活動的干擾，使用眼罩和耳塞等，可能有利于改善睡眠，降低POD發(fā)生風(fēng)險。光照是調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律與環(huán)境同步的關(guān)鍵因素，不同時段的光照會通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、自主神經(jīng)系統(tǒng)和激素分泌等，影響睡眠-覺醒周期。光照療法是一種非藥物非侵入性的睡眠干預(yù)方法，通過在特定時間段給予一定強度的光照調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，以往常用于精神障礙患者的睡眠干預(yù)。近期一項針對睡眠干預(yù)的Meta分析 [33] 表明，在圍術(shù)期早晨應(yīng)用亮光療法可以通過改善睡眠降低POD發(fā)生風(fēng)險。
右美托咪定右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺受體激動藥，通過激活內(nèi)源性睡眠通路發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，促進(jìn)產(chǎn)生類似N2期睡眠的狀態(tài)。右美托咪定可通過提高睡眠效率、提高N2期睡眠占比和延長睡眠持續(xù)時間等，改善圍術(shù)期睡眠質(zhì)量 [34] ，圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定可使POD的發(fā)病率降低50% [33] 。此外，右美托咪定干預(yù)可改善患者的遠(yuǎn)期神經(jīng)認(rèn)知狀態(tài)。一項納入了700例患者的隨機對照研究 [35] 表明，對于術(shù)后入住重癥監(jiān)護(hù)病房的老年患者，接受低劑量右美托咪定輸注可以改善術(shù)后3年的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，但該研究未闡述患者睡眠狀況，低劑量右美托咪定改善長期認(rèn)知功能是否源于改善睡眠狀態(tài)，未來仍需進(jìn)一步研究。
褪黑素褪黑素是由大腦松果體分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗炎、抗氧化等作用。圍術(shù)期手術(shù)麻醉相關(guān)的傷害性刺激和炎癥反應(yīng)等可導(dǎo)致褪黑素分泌紊亂，破壞生理性晝夜節(jié)律 [28] ，因此外源性補充褪黑素主要用于術(shù)前抗焦慮和術(shù)后睡眠障礙的治療。一項納入100例接受腹腔鏡手術(shù)患者的研究 [36] 表明，術(shù)前給予褪黑素治療，患者術(shù)后第1天和第2天的總睡眠時間延長，睡眠潛伏期縮短，表明外源性補充褪黑素可以有效改善術(shù)后睡眠質(zhì)量。但也有部分研究 [37] 表明，外源性補充褪黑素?zé)o法改善睡眠質(zhì)量，究其原因可能由于褪黑素的分泌存在晝夜節(jié)律，外源性補充褪黑素的時間節(jié)點選擇需考慮與其自身晝夜節(jié)律分泌相匹配。
褪黑素分泌和晝夜節(jié)律紊亂可能與PND有關(guān)。褪黑素預(yù)處理可以預(yù)防異氟醚麻醉誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，對動物基因表達(dá)的檢測提示，褪黑素可以通過調(diào)節(jié)時鐘基因表達(dá)恢復(fù)正常晝夜節(jié)律，從而改善神經(jīng)認(rèn)知功能 [38] 。最近一項系統(tǒng)評價 [39] 結(jié)果表明，褪黑素治療可以降低手術(shù)患者POD的發(fā)病率，但其納入研究結(jié)果的一致性較差，褪黑素治療的具體方案和有效性還有待進(jìn)一步探索。
小 結(jié)
隨著接受手術(shù)治療的患者逐漸增多，PND的防治已經(jīng)成為圍術(shù)期管理的核心內(nèi)容。睡眠障礙與PND相關(guān)研究逐年增多，睡眠在學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能方面發(fā)揮重要的作用，圍術(shù)期睡眠障礙可能會增加PND的發(fā)生風(fēng)險，但兩者之間互相影響的復(fù)雜關(guān)系和潛在機制仍未明晰。未來研究可考慮以睡眠和晝夜節(jié)律為切入點，探索PND的有效干預(yù)措施。
參考文獻(xiàn)略。
DOI:10.12089/jca.2025.04.015
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