肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）作為原發(fā)性肝癌的第二大亞型，具有極高的異質(zhì)性和極差的預(yù)后。盡管近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在多種實(shí)體瘤中取得了顯著療效，但I(xiàn)CC對(duì)ICIs應(yīng)答率低、耐藥率高，始終是臨床治療中的難點(diǎn)與痛點(diǎn)【1】。
近日，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科廖銳主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)聯(lián)合重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院陶銳教授團(tuán)隊(duì)在胃腸肝病學(xué)期刊HEPATOLOGY在線(xiàn)發(fā)表題為Multiomics approaches for identifying the PANoptosis signature and prognostic model via a multimachine-learning computational framework for intrahepatic cholangiocarcinoma的研究論文。該研究首次將程序性細(xì)胞死亡新形式“泛凋亡（PANoptosis）”引入ICC研究，通過(guò)多組學(xué)整合+多模型機(jī)器學(xué)習(xí)的策略，構(gòu)建了一套可用于預(yù)后預(yù)測(cè)及治療指導(dǎo)的“PANoptosis風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型（PANRS）”，并揭示了CAF-POSTN-TAMs軸作為ICB免疫治療耐藥潛在機(jī)制的新證據(jù)。
1. 多組學(xué)+多模型算法，構(gòu)建PANoptosis風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型（PANRS）
本研究整合公共轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)（OEP001105）與重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院自建轉(zhuǎn)錄組+蛋白組測(cè)序數(shù)據(jù)，通過(guò)差異分析篩選出85個(gè)與PANoptosis密切相關(guān)的基因。隨后，研究者聯(lián)合LASSO、GBM、SVM、決策樹(shù)、隨機(jī)森林五種主流機(jī)器學(xué)習(xí)算法，精準(zhǔn)篩選出與患者OS密切相關(guān)的5個(gè)關(guān)鍵基因：POSTN、SFN、MYOF、HOGA1、PECR。
基于這五個(gè)基因構(gòu)建的PANRS評(píng)分模型在訓(xùn)練集與兩個(gè)外部驗(yàn)證隊(duì)列（GSE107943，E-MTAB-6389）中表現(xiàn)優(yōu)異，1年、2年、3年生存預(yù)測(cè)AUC分別為0.76、0.77、0.76，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)志物CA19-9。同時(shí)，該研究構(gòu)建的蛋白組層面的PANRS模型和轉(zhuǎn)錄組五折交叉驗(yàn)證確認(rèn)了模型的穩(wěn)定性（平均AUC 0.726，95% CI: 0.661–0.791）。
2. 免疫微環(huán)境深入解構(gòu)：?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞系統(tǒng)是PANoptosis的關(guān)鍵中介
該團(tuán)隊(duì)的多組學(xué)分析顯示，PANRS評(píng)分與TME的組成密切相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)采用MCPcounter、ESTIMATE、ssGSEA等免疫算法分析發(fā)現(xiàn)高PANRS組患者巨噬細(xì)胞顯著富集，單核細(xì)胞顯著減少。進(jìn)一步的相關(guān)性分析顯示較高TAMs（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）浸潤(rùn)水平不僅與PANoptosis激活一致，也顯著預(yù)示更差的總生存期（OS）。
單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)提供了機(jī)制級(jí)證據(jù)：PANoptosis關(guān)鍵執(zhí)行分子CASP1、NLRP3、PYCARD主要在TAMs中高度表達(dá)，這些分子可驅(qū)動(dòng)炎性小體（inflammasome）組裝并活化caspase-1，從而引發(fā)炎性細(xì)胞因子IL-1β/IL-18的分泌，既促進(jìn)局部炎癥，又抑制T細(xì)胞功能。更重要的是，NLRP3的持續(xù)激活還會(huì)促使巨噬細(xì)胞向M2型極化，形成高度免疫抑制表型，進(jìn)一步抑制抗腫瘤免疫，促成免疫逃逸與免疫治療耐藥【2-4】。
綜上，單核-巨噬細(xì)胞是ICC患者TME中與PANoptosis聯(lián)系最緊密的免疫細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)為靶向TAMs或PANoptosis通路以逆轉(zhuǎn)免疫耐藥提供了清晰的機(jī)制基礎(chǔ)和潛在治療策略。
3. 生物信息學(xué)聯(lián)合組織芯片染色：CAF-POSTN-TAMs軸與ICB耐藥
進(jìn)一步，該團(tuán)隊(duì)在隨后的公共scRNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)一步揭示，PANRS評(píng)分模型最關(guān)鍵基因，POSTN，主要來(lái)源于CAF（腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞），而PD-L1/PD-L2則集中在TAMs中表達(dá)。隨后，該團(tuán)隊(duì)使用批量轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)和本院的177例樣本構(gòu)建的組織芯片的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示：POSTN表達(dá)與總生存（OS）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）呈負(fù)相關(guān)（p = 0.017，r = -0.280；p = 0.022，r = -0.269），并且POSTN與PD-L1/PD-L2表達(dá)呈顯著正相關(guān)。至此，該團(tuán)隊(duì)首次在ICC中提出了全新的CAF-POSTN-TAMs軸：CAFs過(guò)表達(dá)的POSTN能招募TAMs，增加TAMs上PD-L1/L2表面免疫檢查點(diǎn)配體的表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)ICB治療的耐藥性和不良的臨床預(yù)后。
4. 臨床意義與未來(lái)方向
本研究首次系統(tǒng)的在ICC中揭示PANoptosis的分子異質(zhì)性，構(gòu)建的PANRS模型可為患者提供精準(zhǔn)的預(yù)后分層與免疫治療響應(yīng)評(píng)估。CAF-POSTN-TAMs軸的提出，不僅為ICB耐藥機(jī)制提供新解釋?zhuān)矠椤奥?lián)合靶向POSTN+ICIs”提供潛在新策略。研究團(tuán)隊(duì)表示，未來(lái)有望開(kāi)發(fā)靶向POSTN的小分子或抗體藥物，聯(lián)合現(xiàn)有ICIs治療，打破ICC免疫治療應(yīng)答率低的困局，提升臨床療效。
原文鏈接：https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/multiomics_approaches_for_identifying_the.1243.aspx
制版人：十一
參考文獻(xiàn)
1. Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity.Nature.May 25 2017;545(7655):495-499. doi:10.1038/nature22396
2. Vande Walle L, Lamkanfi M. Drugging the NLRP3 inflammasome: from signalling mechanisms to therapeutic targets.Nat Rev Drug Discov.Jan 2024;23(1):43-66. doi:10.1038/s41573-023-00822-2
3. Christgen S, Place DE, Kanneganti TD. Toward targeting inflammasomes: insights into their regulation and activation.Cell Res.Apr 2020;30(4):315-327. doi:10.1038/s41422-020-0295-8
4. Liu T, Wang L, Liang P, et al. USP19 suppresses inflammation and promotes M2-like macrophage polarization by manipulating NLRP3 function via autophagy.Cell Mol Immunol.Oct 2021;18(10):2431-2442. doi:10.1038/s41423-020-00567-7
BioArt
Med
Plants
人才招聘
會(huì)議資訊
學(xué)術(shù)合作組織
（*排名不分先后）
戰(zhàn)略合作伙伴
（*排名不分先后）
轉(zhuǎn)載須知
【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。
熱門(mén)跟貼